„Kijk, die is onderweg naar de microscoop!” Sjors Scheres (1975) wijst naar een collega die in hoog tempo voorbijloopt met een wasemend bakje. Vloeibare stikstof zit erin, ruim 180 graden onder nul, en dáár weer in zit een goudkleurig snippertje confetti. Zo lijkt het althans, maar het is een gridje – een metalen plaatje van twee millimeter doorsnede, gemaakt van koper of goud, met daarop enkele druppels gezuiverd eiwit. Zojuist heeft dat eiwit een flash freeze-behandeling ondergaan met een andere ijskoude stof: vloeibaar ethaan. „Dat zorgt ervoor dat het eiwit zó snel bevriest dat er geen kristallen ontstaan, en het extra goed zichtbaar is onder de microscoop.”
Die microscoop is geen gewone microscoop, legt Scheres uit, terwijl hij in hoog tempo de trappen afdaalt van het MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge – hij loopt net zo snel als hij praat. Enthousiasme is het, passie voor het vak. Al zo’n twintig jaar is Scheres een van de vooraanstaande wetenschappers op het gebied van cryo-elektronenmicroscopie, kortweg cryo-EM. Een techniek waarbij elektronen door een bevroren molecuul (bijvoorbeeld een eiwit) worden afgeschoten, om zo details tot op atoomniveau in beeld te kunnen brengen.
Scheres zorgde als structureel bioloog in 2012 voor een revolutie in zijn vakgebied met het door hem ontwikkelde computeralgoritme Relion. Vakblad Nature noemde hem een van de ‘ten people who mattered this year’, hij won diverse prijzen en werd benoemd tot fellow bij de prestigieuze Royal Society. Want wereldwijd werken structureel biologen nu met Relion: dankzij het algoritme kunnen voor het eerst goede 3D-afbeeldingen van eiwitten worden gemaakt, op basis van cryo-EM-beelden. En dát is cruciaal voor onderzoek naar onder meer de ziekte van Alzheimer. Scheres snelt voorbij aan posters met close-ups van tau-eiwitten, die een cruciale rol spelen in het brein van alzheimerpatiënten. „Die zijn gemaakt met”– hij zwaait triomfantelijk een deur open – „deze elektronenmicroscoop!”
Als ik héél eerlijk ben zie ik vooral een zwart-witte blokkendoos…
„Ja, the real magic happens inside… Hij is nu in werking dus we kunnen er niet inkijken. Maar stel het je zo voor: een robotarm zet het bevroren gridje op z’n plaats en vervolgens schieten er allemaal elektronen door. Op de computer kunnen we vervolgens tot op atomaire schaal in 3D die eiwitbeelden zien. De microscoop is speciaal hier op de begane grond geplaatst, op een dikke betonplaat – als je op atomaire resolutie werkt, dan wil je niet dat er ongewenste trillingen ontstaan.
„Hier zie je bijvoorbeeld een prachtig filament van een tau-eiwit. Een langgerekte vezel, die er op zichzelf onschuldig genoeg uitziet. Maar in de hersenen van alzheimerpatiënten ontstaan er ongewenste opeenhopingen van die filamenten. Ze blijken in vorm af te wijken van tau-eiwitten in de hersenen van gezonde personen, en in dwarsdoorsnede zie je dat ze een karakteristieke C-vorm hebben: de ‘alzheimerstructuur’.”
En dankzij deze microscoop en jouw algoritme kunnen we die structuur dus in 3D bestuderen?
„De eerste afbeeldingen van die opeenhopingen in het alzheimerbrein werden al bijna een eeuw geleden gemaakt, met gepolariseerd licht. Later zijn die afzonderlijke filamenten in meer detail bestudeerd met röntgenstraling en ‘gewone’ elektronenmicroscopie. Cryo-EM leverde aanvankelijk nog veel te lage resoluties op. Niet voor niets werd de methode blobology genoemd. Maar rond 2013 vond er een resolutierevolutie plaats. Enerzijds werden de elektronendetectoren nauwkeuriger, anderzijds konden we met Relion dus voor het eerst goede 3D-beelden van eiwitten maken. Onder andere van de tau-eiwitten uit het brein van overleden alzheimerpatiënten.”
Wat is de functie van tau-eiwitten?
„Het lijkt erop dat ze in de hersenen van gezonde personen zorgen voor de stabilisatie van microtubili, dat zijn transportbuisjes in cellen. In principe bepalen onze genen de volgorde van aminozuren, en die bepalen weer de 3D-structuur en de functie van de uiteindelijke eiwitten. Maar soms gaat daar dus iets fout. Dan vouwen enkele eiwitten zich op tot een afwijkende vorm, en het lijkt erop dat er een sneeuwbaleffect ontstaat waarbij ze andere eiwitten ook aansporen om dat te doen. Uiteindelijk hopen die zich op.”
Alzheimer is dus niet de enige ziekte waarbij het mis gaat?
„Opmerkelijk genoeg zie je ook C-vormige filamenten van tau-eiwitten bij chronische traumatische encefalopathie, een ziekte waarbij zenuwcellen afsterven door herhaaldelijk traumatisch hersenletsel, bijvoorbeeld bij professionele rugbyspelers of boksers. Maar de C’s zijn dan anders van vorm: minder gesloten dan bij alzheimer. Je hebt ook neurodegeneratieve ziekten waarbij een ander eiwit voor problemen zorgt. Parkinson bijvoorbeeld. Eiwitten kunnen in verschillende ziektebeelden verschillende vormen aannemen.”
Het MRC Laboratory is gebouwd in een X-vorm – „een knipoog naar de vorm van chromosomen”. Het is een internationaal befaamd onderzoeksinstituut op het gebied van moleculaire biologie; niet voor niets is vaccinontwikkelaar AstraZeneca naar Cambridge verhuisd. „Ze zitten nu aan de overkant van de straat.” Scheres gaat de trap op, naar de bovenste verdieping. „Vanuit het restaurant daar heb je een mooi uitzicht over Cambridge.”
Scheres groeide op in Noord-Limburg. „Mijn vader was de dorpsdierenarts, dat wilde ik ook worden. Maar toen ik werd uitgeloot voor diergeneeskunde besloot ik scheikunde te gaan studeren.” Tijdens zijn promotie wilde hij de structuur van een eiwit ontrafelen, maar het laboratoriumonderzoek – eiwitten zuiveren – lag hem niet. „Te veel gepriegel. Toen ben ik software gaan ontwikkelen om te helpen die structuren te ontrafelen.”
Aanvankelijk werkte je vooral met röntgenstraling.
„Ja, maar dat was al zo ver geautomatiseerd dat er daar weinig mogelijk leek op het gebied van softwareverbetering. Toen ben ik me op cryo-EM gaan richten. Die methode stond echt nog in de kinderschoenen.”
Maar nu…
„…zou de Sjors van twintig jaar geleden dit ook alweer te weinig uitdagend vinden, haha. Ja, we zijn een flink eind gekomen met cryo-EM. Maar er zijn nog altijd uitdagingen. Bij rigide eiwitmoleculen kunnen we al beelden maken tot op atomaire resolutie, 0,1 nanometer. Alleen: de meeste eiwitten zijn heel beweeglijk. Daarom willen we er nu met kunstmatige intelligentie voor zorgen dat ook die moleculen tot op atoomniveau in beeld te brengen zijn. Tegelijkertijd willen we in nog groter detail de eiwitstructuren van neurodegeneratieve ziekten uitpluizen. Als we die structuren kunnen namaken, dan leidt dat hopelijk tot beter inzicht in de moleculaire mechanismes die eraan ten grondslag liggen. En wie weet leidt dat ooit tot betere diagnostiek en behandeling.”
