NRC-redacteur Laura Wismans kreeg een tweeling en ging op zoek naar de genetica daarachter

Zéker twee-eiig. Onze gynaecologen waren zo zeker van hun zaak dat wij ook niet twijfelden. De ligging in de baarmoeder – de twee vruchtjes gescheiden door een dik tussenschot in de vorm van een y – was duidelijk: deze tweeling komt uit twee eitjes. Bovendien, aan mijn moeders kant van de familie komen al drie andere tweelingen voor. Alleen de twee-eiige variant is erfelijk, wisten we.

Eenmaal geboren leken Nina en Vera enorm op elkaar. Mijn nichten en ooms trouwens ook en geen van allen deed ooit een dna-test om te kijken of ze een- of twee-eiig zijn. We gingen twijfelen: zouden ze dan toch eeneiig zijn?

Er komt steeds meer inzicht over in hoeverre het krijgen van tweelingen erfelijk is. Onderzoek hiernaar wordt aangejaagd door nieuwe technische mogelijkheden in het moleculair genetisch onderzoek. Eeneiige tweelingen zijn genetisch identiek, twee-eiige tweelingen zijn net zo verschillend als andere broers en zussen. Omdat twee-eiige tweelingen binnen sommige families opvallend vaak voorkomen, werd al heel lang aangenomen dat de kans op het krijgen van een (spontane) twee-eiige tweeling – die ontstaat als twee eitjes tegelijk bevrucht worden – erfelijk is. Maar pas in 2016 vonden wetenschappers aan de Vrije Universiteit in Amsterdam daadwerkelijk de eerste set genen die hierbij een rol spelen. Binnenkort hopen ze over een tweede set te publiceren.

Eeneiige tweelingen – die ontstaan als één eicel na bevruchting splitst – zijn nog grotendeels een mysterie, vandaar dat de belangrijkste hypothese voor het ontstaan ervan nog altijd ‘toeval’ is. Maar ook hier wordt volop onderzoek naar gedaan en worden nieuwe aanwijzingen gevonden over hoe eeneiigheid zou kunnen werken. Zo ontdekten de VU-onderzoekers vorig jaar dat er bij eeneiige tweelingen een patroon te zien is in het epigenoom, het besturingssysteem van genen dat rondom het dna zit.

Om uit te vinden of Nina en Vera een- of twee-eiig zijn koop ik een dna-test bij dna-test.nl. Ik moet per kind vier wattenstaafjes met wangslijm doordrenken, lees ik in de gebruiksaanwijzing. Vier stuks om zeker te zijn dat er genoeg dna-materiaal is om een test op uit te voeren.

Het eerste wattenstaafje vinden de inmiddels eenjarigen wel interessant. Braaf doen ze hun mond open. Het is nogal een worsteling om ook het vierde wattenstaafje zorgvuldig langs de binnenkant van hun wang te schrapen. In een dikke envelop stuur ik ze op naar een lab in het Verenigd Koninkrijk. De uitslag laat een paar weken op zich wachten.

Twee soorten tweelingen

Dat de ene tweeling identiek oogt, en de andere tweeling net gewone broers en zussen van elkaar hadden kunnen zijn, lijkt een overduidelijk gegeven. Toch is pas eind 19de eeuw voor het eerst beschreven dat er twee soorten tweelingen zijn. Identieke en gebroederlijke tweelingen noemde de Schotse arts James Matthews Duncan de twee varianten, hij had nog geen idee dat het te maken had met het vrijkomen van twee eicellen of het splitsen van één bevruchte eicel. Hij telde wel al ijverig op welke leeftijd vrouwen tweelingen kregen, en hoe de rest van hun gezin eruitzag. Zijn conclusies zijn daarna vaak bevestigd: hoe ouder een vrouw is, hoe groter de kans op een tweeling, voor vrouwen die al meer kinderen hebben is de kans ook groter.

De plek op aarde maakt ook uit. In veel Afrikaanse landen zijn 40 op de 1.000 zwangerschappen twee-eiige tweelingzwangerschappen. In Azië en Zuid-Amerika zijn dat er veel minder, 5 op de 1.000. Europa en Noord-Amerika zitten ertussenin met 15 op de 1.000 zwangerschappen. In rijke landen was het aandeel twee-eiige tweelingen de laatste decennia hoger. Dat had alles te maken met ivf-behandelingen. Om de kans op een succesvolle zwangerschap te vergroten werden er vaak meerdere embryo’s teruggeplaatst. Dankzij verbeterde technieken is dat nu niet meer nodig, en plaatsen artsen meestal één embryo terug. Een andere oorzaak van het stijgen van het aantal tweelingen is dat vrouwen op steeds latere leeftijd kinderen krijgen.

Een heel belangrijke factor is of er al tweelingen voorkomen in je familie

Dorret Boomsma hoogleraar

„Hoe twee-eiige tweelingen ontstaan is redelijk duidelijk”, zegt Dorret Boomsma, hoogleraar gedragsgenetica en hoofd van het tweelingonderzoek aan de VU. „Eén stap is allesbepalend: er moet bij de vrouw een dubbele eisprong plaatsvinden. Meestal rijpt iedere maand één eicel die eventueel bevrucht kan worden, maar bij sommige vrouwen rijpen er meer en dan kan er een meerlingzwangerschap ontstaan. Naast leeftijd en al aanwezig kindertal is een heel belangrijke factor of er al tweelingen voorkomen in je familie.”

Vijfendertig jaar geleden heeft Boomsma, toen nog promovendus, samen met haar promotor Ko Orlebeke het Nederlands Tweelingen Register opgericht. „Heel naïef dachten we dat we in een paar jaar de oorzaak van die familiaire factor wel opgehelderd zouden hebben. Niet dus, het heeft tot 2016 geduurd.”

Boomsma en Orlebeke begonnen met de toen gangbare technieken van genetisch onderzoek, segregatie-analyse en koppelingsonderzoek. Dat leverde nog niks op. „Toen stapten we over op studies met kandidaatgenen. Bij schapen waren al genen gevonden die zorgen voor meerlingen, wij gingen naar dezelfde set genen kijken bij de mens. Maar ook dat idee ging niet op.”

Sinds een jaar of tien zijn we in staat om heel grote aantallen genetische varianten te typeren

Dorret Boomsma hoogleraar

Het moleculair genetisch onderzoek ontwikkelde zich ondertussen hard. „Sinds een jaar of tien zijn we in staat om heel grote aantallen genetische varianten te typeren tegen relatief lage kosten”, zegt Boomsma. Samen met tweelingenregisters uit het buitenland zette Boomsma’s groep een associatie-analyse op, met een paar miljoen genetische varianten die gemeten waren bij moeders van twee-eiige tweelingen en moeders die geen tweeling hadden. „Daar rolde de eerste set van genen uit die de kans op het krijgen van een tweeling verhoogt. Een grote doorbraak.”

Het ene gen heeft invloed op hormonen die follikels stimuleren, FSH. In de follikels – de eiblaasjes die aan het einde van de eierstok zitten – rijpen de eitjes. Meestal resulteert dat in één eisprong per maand, maar soms ontstaan er onder invloed van dit hormoon meer eisprongen tegelijkertijd. „Het eerste gen was altijd al een waarschijnlijke kandidaat”, zegt Boomsma. Het tweede heeft een minder betekenisvolle naam: SMAD3. „Dat heeft invloed op de respons van het ovarium op FSH. Heel logisch dat die er ook mee te maken heeft, maar toch hadden we hier nooit eerder aan gedacht.”

„Als je die genen allebei hebt, is de kans dat je een twee-eiige tweeling krijgt 29 procent hoger. Echt flink verhoogd dus”, zegt Boomsma. De genen kunnen alleen bij vrouwen tot uiting komen, maar ook mannen kunnen ze doorgeven.

Een onderzoek naar een tweede set tweelingbevorderende genen hoopt Boomsma nog dit jaar te publiceren. Onderzoek naar een derde set is in voorbereiding. Boomsma: „We weten al dat er meer genen meespelen. We zien in ons onderzoek al heel veel signalen op betekenisvolle plekken in het genoom, dus waarvan we weten dat ze invloed hebben op de hormoonhuishouding. De volgende stap is om dit met grotere aantallen moeders stevig aan te tonen.”

Er bestaat dus gerede kans dat deze genen in onze familie rondwaren. Als onze tweeling twee-eiig blijkt tenminste. Als ze eeneiig blijken, en de andere drie tweelingen ook, gaat dit verhaal niet op.

Er zijn meer families waar veel eeneiige tweelingen voorkomen – neem voormalig tennisser Roger Federer, die is vader van twee eeneiige tweelingen. In 1977 beschreef Mary Ann Harvey van de universiteit van Washington tien families waar in meerdere generaties eeneiige tweelingen voorkomen. Hoewel dergelijke families niet veel voorkomen, vindt ze wel dat genetische aanleg „overweging verdient” als factor.

Het zou dan via de mannelijke en vrouwelijke lijn geërfd kunnen worden. Dat suggereert dat er een „erfelijk defect” kan meespelen, schreef Judith Hall in 2003 in The Lancet in een overzichtsartikel. Er volgen een paar suggesties, misschien gaat er door een defect eiwit wel iets mis in de cel-tot-celherkenning of in de manier waarop cellen zich met elkaar verbinden. Maar ze houdt veel slagen om de arm.

De erfelijke route

Heel gebruikelijk is de erfelijke route in ieder geval niet, concludeerde Harvey al. Het „herhalingsrisico” voor gezinnen met een set eeneiige tweelingen is niet „indrukwekkend hoger” dan het voorkomen van eeneiige tweelingen in de algemene bevolking. Eeneiige tweelingen komen overal ter wereld even vaak voor, in 4 op de 1.000 geboorten.

Grote kans dat er meerdere factoren zijn die tot een eeneiige tweeling kunnen leiden, schrijft Hall. Ze leidt dit af uit het feit dat bepaalde geboorteafwijkingen relatief vaak voorkomen bij eeneiige tweelingen, en doordat er meerdere ‘varianten’ van eeneiige tweelingen zijn – sommige delen een placenta en/of vruchtzak in de baarmoeder, andere niet.

Voor de onderzoekers aan de VU was het ook een aangeboren afwijking die hen op het spoor zette van het unieke patroon rond het dna van eeneiige tweelingen dat zij ontdekten.

„Een van de aandoeningen waar onder patiënten relatief veel eeneiige tweelingen voorkomen is het syndroom van Beckwith-Wiedemann”, zegt Jenny van Dongen, universitair docent aan de VU en onderzoeker in de groep van Boomsma. Bij mensen met dit syndroom is de groei verstoord, ze hebben bij geboorte bijvoorbeeld een grote tong en organen die groter zijn dan normaal. Bij Beckwith-Wiedemann is er iets misgegaan bij het aan- en uitzetten van genen in de begindagen van het embryo.

We weten dat er heel veel gebeurt in het epigenoom op het moment dat de bevruchte eicel splitst

Jenny van Dongen onderzoeker

Het aan- en uitzetten van genen wordt geregeld door controle-elementen rond het dna: het epigenoom. „We weten dat er heel veel gebeurt in het epigenoom op het moment dat de bevruchte eicel splitst, dus op het moment dat een eeneiige tweeling ontstaat”, zegt Van Dongen. „Cellen delen zich heel snel en beginnen zich te specialiseren om de basis te leggen voor de organen, allerlei genen komen daarbij tot expressie en andere niet. Dat was voor ons de reden om te gaan kijken naar het epigenoom, of specifieker: naar de aanwezigheid van methyl-groepen op het dna; chemische groepen die bepalen welke stukken van het dna uitgerold worden of ingerold blijven, oftewel aanstaan of uitstaan.”

Ze bekeken een groep eeneiige tweelingen uit het Nederlandse tweelingenregister en vergeleken die met twee controlegroepen, twee-eiige tweelingen en niet-tweelingen. „We keken allereerst naar bloedmonsters, en daarin vonden we al zo’n 200 plekken met een duidelijk verschil”, zegt Van Dongen. „Dat is heel veel, we stonden er echt van te kijken. Daarom hebben we meteen ook collega’s uit het buitenland, van andere tweelingenregisters, gevraagd of zij ons onderzoek wilden repliceren.”

Die collega’s vonden hetzelfde en waren net zo verbaasd. Boomsma: „Een van de Engelse collega’s liet de promovendus het werk overdoen, hij vertrouwde de uitslag niet want zoveel significantie zien we anders nooit.” Omdat het epigenetisch profiel in cellen verschilt per functie van de cel, keken ze naast bloed ook naar monsters met wangslijm. Ook die lieten duidelijke verschillen zien. Van Dongen: „Uiteindelijk vonden we 800 locaties waar eeneiige tweelingen een specifiek patroon in die chemische groepen hebben. Die verschillen zijn zo duidelijk, dat we op basis van het dna van één persoon vrij nauwkeurig konden voorspellen of die persoon onderdeel was van een eeneiige tweeling of niet.”

Wat zegt dit nu? Van Dongen en Boomsma zijn heel voorzichtig in hun formulering. Van Dongen: „Wij zeggen dat we de eerste biologische signatuur voor eeneiigheid hebben gevonden. De reden dat we zo voorzichtig zijn, is dat we op basis hiervan niet kunnen zeggen of wat we gevonden hebben een oorzaak van eeneiigheid kan zijn, of dat het een gevolg ervan is, of dat het ermee samenhangt op een manier die we nog niet goed begrijpen. Wat we bijvoorbeeld niet weten is of het verschil in het epigenoom ontstaat voor de eicel splitst, of erna.” Over erfelijkheid zegt het dus voorlopig niks.

Champagne ontkurken

Desalniettemin was het een reden om de champagne te ontkurken. „Voor mensen die niet zo ondergedompeld zitten in het tweelingenonderzoek is het misschien lastig te bevatten hoe groot deze bevindingen waren en hoe belangrijk in ons wetenschappelijke leven”, zegt Boomsma. „Het onderzoek was meteen een van de meest geciteerde in dit veld.”

De belangstelling uit niet-wetenschappelijke hoek was ook overweldigend. Boomsma: „Groter dan we aankonden. Mensen benaderden ons met soms heel emotionele verhalen, ze vroegen zich af of ze er nu achter konden komen of ze ooit een tweelingbroer of -zus hebben gehad, of ze boden ons na ivf overgebleven embryo’s aan en vroegen of die van nut konden zijn.”

Omdat aan hun onderzoek alleen tweelingen hebben meegedaan die allebei geboren zijn, is vervolgonderzoek nodig om te zien of het patroon inderdaad ook zichtbaar is bij eeneiige tweelingen waarvan een van de twee nooit volgroeid is. De onderzoekers hopen ook meer te achterhalen over de samenhang van eeneiigheid met bepaalde syndromen. Ook op het lijstje: bekijken of het patroon in het epigenoom doorgegeven wordt in families waar veel eeneiige tweelingen voorkomen.

Een veelgehoord misverstand! Alle tweelingen zijn interessant

Dorret Boomsma hoogleraar

Hebben wij als ouders van een tweeling weleens overwogen mee te doen aan het tweelingenregister, vraagt Boomsma voorzichtig aan het einde van ons gesprek. Een familie met mogelijk vier eeneiige tweelingen zou voor het register een aanwinst zijn. Eerlijk gezegd was het nog niet in me opgekomen, ik dacht zelfs dat alleen eeneiige tweelingen daarvoor in aanmerking kwamen, niet mijn vermoedelijk twee-eiige dochters. „Een veelgehoord misverstand! Alle tweelingen zijn interessant”, roept Boomsma uit. Ik beloof haar mijn ooms en nichten ook te vragen om mee te doen.

Een week na het gesprek met Boomsma en Van Dongen ligt er een anonieme witte envelop op onze deurmat. Om het verrassingseffect te vergroten had ik aangekruist dat ik de uitslag in een brief wil ontvangen, niet in een e-mail. Dit zal de uitslag zijn.

„De geteste personen zijn met aan zekerheid grenzende waarschijnlijkheid eeneiige tweelingen”, lees ik – het is 99,9999997 procent zeker. De kans is meer dan 411 miljoen staat tot één dat ze met deze uitslag toch niet eeneiig zijn, staat er voor de zekerheid bij. Onze dochters zijn eeneiig, durf ik nu wel volmondig te zeggen, tegen familie, vrienden en alle vrijpostige voorbijgangers die er wandelend op de hei of in de supermarkt naar vragen.