Een middel met vele talenten

Hartinfarcten. Beroerte. Hartfalen. Nierziekte. Aderverkalking. Leveraandoeningen. Verslaving, parkinson, dementie. Een wondermiddel lijkt het wel, het nieuwe medicijn tegen suikerziekte, semaglutide, bekend onder de merknaam Ozempic. Het blijkt niet alleen heel goed te helpen tegen overgewicht en obesitas, een ontdekking waardoor sinds vorig jaar wereldwijde tekorten aan het middel zijn ontstaan. Semaglutide en vergelijkbare middelen hebben nog veel meer gunstige effecten. Dat is althans het beeld dat oprijst uit prille studies, observaties en wat grotere onderzoeken met mensen. Die positieve effecten zijn mogelijk onafhankelijk van het gewichtsverlies.

Semaglutide is een van de nieuwste leden van de familie van GLP-1-medicijnen (voluit: glucagon-like peptide-1 receptoragonisten). In Nederland zijn er nu drie op de markt, maar er bestaan er nog veel meer, en allemaal bootsen ze het darmhormoon GLP-1 na. Ze werken in op cellen met een ontvanger (een receptor) voor dat hormoon – die zitten vooral in de darmen, de hersenen en in de alvleesklier. Zo remmen ze eetlust en verbeteren ze de afgifte van het hormoon insuline, waardoor de bloedsuiker stabieler blijft.

De ongekende run op semaglutide door mensen die er graag mee willen afvallen suggereert dat het middel pas net is ontdekt. Maar wetenschappers doen al meer dan dertig jaar onderzoek naar middelen die GLP-1 nabootsen. De Canadese hormoonarts Daniël Drucker ontdekte eind jaren 1980 al dat dit darmhormoon in de hersenen de eetlust van ratten en muizen onderdrukt. In 2005 werd in de Verenigde Staten het eerste GLP-1-medicijn goedgekeurd tegen diabetes type 2 (exenatide), in 2014 het eerste voor de behandeling van obesitas (liraglutide).

En ook het beschermende effect op hart- en vaatziekte is niet nieuw. „Al vijftien jaar geleden zagen we bij muizen met obesitas of diabetes type 2 dat GLP-1-middelen de schade na een hartaanval beperken, en dat de dieren die beter overleven”, vertelt Drucker in een videogesprek vanuit zijn werkkamer in Toronto. „Vanaf 2016 verschenen acht studies die laten zien dat de behandeling mensen met diabetes type 2 beschermt tegen hartinfarcten en beroertes.” Die middelen worden dan ook voorgeschreven aan diabetespatiënten met een hoog risico op hart- en vaatziekten.

Eind vorig jaar bleek dat ook bij mensen die géén diabetes type 2 hebben, maar wél overgewicht of obesitas en een hart- of vaatziekte, een driejarige behandeling met semaglutide leidt tot 20 procent minder hartaanvallen, beroertes en overlijdens door hart- of vaatziekte dan in de controlegroep.

Lees ook

De nieuwste anti-obesitasmiddelen zijn effectiever dan ooit

De grote vraag is: komt dit gunstige effect op hart en bloedvaten nu door het middel zelf, of doordat de deelnemers flink gewicht verliezen? „Dat is nog niet duidelijk”, zegt Thomas van Sloten. Als internist vasculair geneeskundige in het UMC Utrecht behandelt hij diabetespatiënten met GLP-1-middelen en doet er onderzoek naar. „Obesitas is immers een bekende risicofactor voor hart- en vaatziekten. Ook na een maagverkleiningsoperatie vallen patiënten vaak flink af en verlaagt hun risico op hart- en vaataandoeningen.”

Voorzichtige aanwijzingen voor een direct effect zijn er wel. In mei presenteerden onderzoekers van de fabrikant Novo Nordisk op een congres gegevens die suggereerden dat de positieve effecten op hartaanvallen, beroertes en overlijden door hartziekte al optraden vóórdat er een beduidend aantal kilo’s was weggesmolten. Die studie is nog niet in een wetenschappelijk tijdschrift verschenen. „Maar dit komt overeen met wat we zien in diermodellen”, zegt Drucker. „Ook daar zien we gunstige effecten op hart- en vaatziekten die duidelijk niet afhankelijk zijn van het gewichtsverlies.”

Foto’s Getty Images

Leververvetting

Ook op allerlei andere organen hebben GLP-1-middelen positieve effecten. Semaglutide verkleint bijvoorbeeld het risico op nierfalen in prille studies bij mensen met diabetes type 2 en slechte nieren, net als bij proefdieren met nierschade. Kleine studies bij dieren en mensen wijzen ook op een gunstig effect op leverziekten zoals niet-alcoholische leververvetting. Een groot onderzoek met semaglutide bij patiënten met deze ziekte loopt.

Het nog een raadsel hoe dit zou kunnen werken. Maar misschien spelen de bloedvaten hier ook wel een rol. Er zitten geen receptoren voor GLP-1 op niercellen of levercellen, maar wel op cellen in de wanden van bloedvaten in die organen. En op bepaalde immuuncellen in de lever, liet een groep onderzoekers onlangs zien.

Ook in de hersenen lijken GLP-1-medicijnen méér te doen dan de eetlust remmen. Bij muizen met hersenletsel, een beroerte of neurodegeneratie verminderen die middelen de ontstekingsreactie en de aftakeling van hersencellen. En ze verbeteren de werking van hersencellen en van het geheugen.

Al deze bevindingen zorgen voor grote opwinding onder wetenschappers

Dat is voor onderzoekers naar dementie of de ziekte van Parkinson, waarbij hersencellen raken aangetast, heel interessant. Er zijn zelfs prille aanwijzingen dat de middelen de ophoping van het eiwit bèta-amyloid tegengaat, wat vaak wordt gezien bij de ziekte van Alzheimer. Daarom wordt naarstig onderzocht of de middelen alzheimer of parkinson remmen. Die resultaten zijn wisselend. In een recente studie van Drucker, met labmuizen met de neuronale achteruitgang die lijkt op alzheimer, hadden semaglutide en tirzepatide bijvoorbeeld géén beschermend effect op de zenuwcellen.

Uit de eerste studies bij mensen met alzheimer of parkinson kwamen ook tegenstrijdige resultaten. Maar de behoefte aan werkende medicijnen tegen deze ernstige ziektes is groot, dus er loopt een grote internationale studie onder patiënten met milde cognitieve achteruitgang of een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer, en twee kleinere met parkinsonpatiënten.

En dan zijn er de rapportages van patiënten die vertellen dat hun verslavingen minder werden, vertelt Drucker. „Ze vertellen dat ze ineens geen zin meer hebben om sigaretten te roken, alcohol te drinken of compulsief te winkelen. Dat komt overeen met wat we al zeker vijf jaar in proefdierstudies zien.” Ook Van Sloten kent die verhalen. „Misschien verminderen GLP-1-medicijnen de craving, het verlangen naar die verslavende stoffen. Maar dat moet worden uitgezocht in goed opgezette studies.”

Foto’s Getty Images

Sluimerende ontsteking

Al deze bevindingen zorgen voor grote opwinding onder wetenschappers. De zoektocht naar manieren waarop GLP-1-medicijnen directe effecten op deze ziekten zouden kunnen hebben is dan ook in volle gang. Drucker: „Het kan een effect op de bloeddruk zijn, op het cholesterol, of op de receptoren in het hart en de bloedvaten.”

Veel dieronderzoek wijst ook in een andere richting: GLP-1-middelen remmen ontstekingen. Lokaal, bijvoorbeeld in de darmen bij een infectie, maar ook algemenere ontsteking in de rest van het lichaam. „Op sommige immuuncellen, zoals bepaalde T-cellen, zitten receptoren voor GLP-1. Dus er zou een direct effect op die immuuncellen kunnen zijn”, zegt Drucker.

Hij ontdekte begin dit jaar bij muizen ook een opmerkelijke nieuwe route voor het ontstekingsremmende effect van GLP-1: via receptoren in de hersenen. „Dat past bij eerdere kennis: we weten dat het brein ontstekingsprocessen in het lichaam kan detecteren en dempen, via het autonome zenuwstelsel”, aldus Drucker.

Een sluimerende ontsteking zwengelt veel van de chronische ziekten aan die we in onze moderne maatschappij zien, zegt Drucker. „Nierziekte, metabolische leverziekte, type 2 diabetes, aderverkalking, en zelfs bij alzheimer en parkinson verergert een overmatig en ontregeld ontstekingsproces die ziekten. Let wel, of het de oorzaak ervan is, is nog niet goed duidelijk. Maar we weten dat als je ontsteking behandelt, je hartziekten en leverziekte kunt afremmen.”

Al die nieuwe inzichten zijn voer voor verder onderzoek. „Maar we leren eruit dat een deel van de zeer opwindende andere positieve effecten van deze middelen niet alleen afhankelijk is van hun effecten op bloedsuiker en lichaamsgewicht.”

Foto’s Getty Images

Darmafsluiting

Is het dan alleen maar halleluja rond GLP-1-middelen? Nee. Zoals elk medicijn hebben deze middelen ook bijwerkingen. Driekwart van de deelnemers in studies meldt misselijkheid, diarree of verstopping en overgeven, vooral in het begin van de behandeling. „Een deel van de mensen stopt er daarom mee”, zegt Van Sloten.

Door het snelle afvallen verliezen sommige gebruikers te veel spieren of klagen over een ingevallen gezicht. En zeldzamere maar ernstigere bijwerkingen zijn alvleesklierontsteking, een darmafsluiting, een te trage maaglediging en aandoeningen van de galblaas.

Onlangs meldden wetenschappers een mogelijk verband tussen semaglutidegebruik en een oogaandoening die tot plotselinge blindheid kan leiden. Maar, zegt Van Sloten, „het is nog niet duidelijk of ze echt een gevolg van de behandeling zijn. Zelfs voor alvleesklierontsteking zijn de signalen nog niet duidelijk.”

In de grote studies met GLP-1-medicijnen wordt ook in de gaten gehouden of psychiatrische aandoeningen vaker voorkomen bij gebruik van de middelen, zoals depressie of suïcidale gedachten. Dat lijkt niet zo te zijn, integendeel, blijkt uit een analyse van een miljoen elektronische medische dossiers van gebruikers.

Al met al zijn er veel meer voordelen dan nadelen, lijkt het nu. Zouden deze middelen uiteindelijk onderdeel kunnen worden van de serie medicijnen die oudere mensen bijna standaard krijgen, een bloeddrukverlager, een cholesterolremmer, een bloedverdunner – of die zelfs kunnen vervangen? „Een interessante gedachte”, vindt Van Sloten. „Obesitas is wel de aanjager van al die aandoeningen. Als je dat aanpakt, of voorkomt, is een bloeddrukverlager misschien niet nodig.”

Maar het zal nog wel even duren voor deze medicijnen breder beschikbaar komen, denkt Van Sloten. „De medicijnen zijn schaars en duur.” Mogelijk verandert dat met de verwachte komst van allerlei nieuwe medicijnen, die GLP-1 met andere darmhormonen combineren en nóg effectiever zijn tegen diabetes type 2 en obesitas. Maar Van Sloten waarschuwt voor al te hooggespannen verwachtingen. „We moeten het afwachten. We hebben in het verleden van veel middelen gedacht dat ze zulke meervoudige effecten hebben, zoals de cholesterolverlagende statines. Dat viel uiteindelijk tegen.”

Delen





Mail de redactie