Wat doet slangengif in het lichaam? Wat gaat er precies kapot en hoe werkt dat dan? Dat onderzochten wetenschappers van Naturalis Biodiversity Center, de VU en biotechbedrijf Mimetas in piepkleine bloedvaatjes die ze in het lab hadden laten groeien. Het experiment bracht twee manieren aan het licht waarop de vaatwanden kapot gaan – én toonde aan dat deze bloedvaatjes-op-een-chip geschikt zijn voor zulk toxicologisch onderzoek. Daardoor zijn in de toekomst minder proefdieren nodig. Het team beschreef de resultaten deze week in Scientific Reports.
Toxicologisch onderzoek met cellen gebeurt doorgaans in het platte vlak, namelijk in petrischaaltjes, vertelt eerste auteur Mátyás Bittenbinder. Bij Naturalis en de VU doet hij promotieonderzoek naar de werking van slangengif. „Maar zo’n 2D-model is niet representatief voor hoe bloedvaten écht werken. In een bloedvat heb je bijvoorbeeld te maken met bloeddruk en stroming, die spanning opleveren op de vaatwand. Dat wilden wij graag beter nabootsen.”
Daar kwam het bedrijf Mimetas in beeld. Dat begon in 2013 als start-up in Leiden en heeft inmiddels vier vestigingen in Nederland, de VS en Japan. „Mimetas ontwikkelt modellen voor onderzoek aan ziekten en voor screening van stoffen”, vertelt Bittenbinder. „Bijvoorbeeld ook organen-op-een-chip: piepkleine, werkzame onderdeeltjes van bijvoorbeeld lever, nieren en bloedvaten. Andere partijen kunnen daar onderzoek mee doen.”
Grote aantallen slachtoffers
De Naturalis-biologen, onder leiding van Freek Vonk, tevens bijzonder hoogleraar aan de VU, zagen hierin wel mogelijkheden. „Slangenbeten zijn wereldwijd het grootste ‘vergeten’ gezondheidsprobleem in de tropen”, stelt Bittenbinder. De WHO definieert ‘vergeten tropische ziekten’ als aandoeningen die onvoldoende op de internationale agenda staan, die grote aantallen slachtoffers maken en die een cyclus in stand houden van ziekte, slecht economisch perspectief, armoede en stigmatisering.
„Jaarlijks sterven wereldwijd zo’n 80.000 tot 138.000 mensen aan een slangenbeet”, vertelt Bittenbinder, „en raken nog eens 400.000 mensen blijvend invalide doordat ze bijvoorbeeld een hand of een voet kwijtraken.” Daarmee hebben slangenbeten wereldwijd meer impact dan dengue en hondsdolheid bij elkaar , stelt hij. En dat zijn alleen maar de geregistreerde gevallen.
Beter onderzoek naar slangengif kan helpen betere tegengiffen te ontwikkelen – en misschien wel preventiemiddelen. „Maar dan moeten we wel eerst weten wat precies de werkingsmechanismen van slangengif zijn”, zegt Bittenbinder. „Dat was nog niet goed bekend. Ja, je krijgt orgaanfalen doordat bloedvaten kapot gaan. Maar hoe dan?”
We willen de chip steeds echter maken
Dat konden de onderzoekers onder de microscoop in detail bekijken dankzij de bloedvaatjes-op-een-chip. Zo’n chip is in feite een kunststof cassette met daarin minuscule kanaaltjes van ongeveer een centimeter lang met een doorsnee van nog geen halve millimeter. De wanden van die kanaaltjes zijn bekleed met collageen, een belangrijk bestanddeel van ons bindweefsel. „Daar kun je endotheelcellen tegenaan laten groeien: de cellen die de binnenbekleding van bloedvaten vormen”, legt de onderzoeker uit. „Die cellen vormen verbindingen met het collageen. Net als in het lichaam. Zo boots je de kleinste haarvaatjes na, die wanden hebben van slechts één cellaag dik.”
Slangengif doet op dat niveau twee dingen, zagen de onderzoekers. Bittenbinder: „Sommige giffen maken die verbindingen tussen cellen en collageen kapot, waardoor de hele vaatwand als het ware inzakt. Andere giffen beschadigen het celmembraan van de vaatwandcellen zelf.”
Nu dat bekend is, kunnen celbiologen verder zoeken naar manieren om die twee processen te stoppen. „Het mooiste zou zijn als dat kan met goedkope, simpele antigiffen die behandeling voor veel meer mensen toegankelijk maken. Daar kunnen we nu gerichter naar op zoek.”
Tegelijkertijd willen de onderzoekers hun model verder ontwikkelen. „Nu stroomt er bijvoorbeeld nog alleen groeimedium doorheen”, zegt Bittenbinder. „We zijn benieuwd wat er gebeurt in aanwezigheid van bloedplaatjes en witte en rode bloedcellen. We willen de chip steeds echter maken, om uiteindelijk proefdiergebruik te kunnen vermijden.”
