Een oud lepramiddel helpt tegen een ziekmakend neefje van de tuberculosebacterie

Verstopt in de longen houden de bacteriën een winterslaap. Ze delen nauwelijks: hun stofwisseling staat op een laag pitje. In combinatie met hun moeilijk doordringbare celwand en de slijmlaag die ze samen vormen, kan de antibiotische storm die door het lichaam raast ze nauwelijks iets maken. Zodra de kust veilig is, pakken de bacteriën hun actieve leven weer op met als gevolg dat de patiënt langdurig moet hoesten, continu licht vermoeid is en gewicht verliest.

Mensen komen dagelijks in aanraking met niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) die hun naam danken aan het onderscheid met hun neefje de tuberculosebacterie (Mycobacterium tuberculosis). Zulke mycobacteriën zitten overal in ons milieu, bijvoorbeeld in de bodem en ons kraanwater. Enkele van de 150 bekende soorten kunnen infecties bij mensen veroorzaken. Naar schatting wordt 1 op de 20.000 mensen in Nederland ziek. „Ik verwacht dat de werkelijke cijfers veel hoger zijn, want de ziekte lijkt in het begin op een gewone longontsteking en er is in Nederland weinig over bekend”, zegt arts-microbioloog Jakko van Ingen van het Radboudumc in Nijmegen. „Als je meer mensen gaat onderzoeken, vind je het.”

Gaten in longen

En dat is noodzakelijk, want de ziekte kan onschuldig beginnen maar steeds ernstiger worden. Er kunnen gaten vallen in de longen, patiënten kunnen lastiger ademhalen en er zelfs aan overlijden. Vooral mensen die al een longaandoening als COPD hebben, zijn vatbaar voor de bacteriën. „Natuurlijk krijgt lang niet iedereen met COPD een NTM-infectie, dus we willen graag onderzoeken of bepaalde afwijkingen in het immuunsysteem bijvoorbeeld voor een extra gevoeligheid zorgen”, zegt longarts Wouter Hoefsloot van het Radboudumc.

Opvallend is dat de ziekte vooral veel in landen voorkomt waar tuberculose grotendeels onder controle is, zoals Noordwest-Europa en de Verenigde Staten. In gebieden waar tuberculose nog wel een groot probleem is, zie je juist weinig NTM-infecties. Hoe dat kan, is niet bekend. „Sommige wetenschappers denken dat het komt omdat de tuberculosebacteriën een concurrentiestrijd winnen van de NTM-bacteriën”, zegt Van Ingen. „Anderen denken dat wanneer het immuunsysteem niet meer in contact komt met tuberculose, het luier wordt, en daardoor NTM-bacteriën slechter kan bestrijden.”

Ik had daar nog nooit van gehoord en kon er in mijn studieboeken slechts één paragraaf over vindenJakko van Ingen arts-microbioloog

Dat betekent overigens niet dat NTM-bacteriën helemaal niet voorkomen in tuberculosegebieden. Van Ingen schat dat 5 procent van de gediagnosticeerde tuberculosepatiënten eigenlijk een NTM-infectie heeft, maar dat daar nauwelijks aan gedacht wordt omdat tuberculose zo’n groot probleem is. Nog altijd worden ruim 10 miljoen mensen ieder jaar ziek door de tuberculosebacterie. „Toen ik in 2005 in Tanzania werkte, zagen we een aantal patiënten bij wie hun klachten na de tuberculosebehandeling steeds terug bleef komen en we snapten niet waarom”, zegt Van Ingen. Na aanvullend onderzoek bleken zij een NTM-infectie te hebben. „Ik had daar nog nooit van gehoord en kon er in mijn studieboeken slechts één paragraaf over vinden.”

Inmiddels is er wel meer bekend over de ziekte maar de behandeling duurt lang – anderhalf jaar – en moeizaam. Tegen de standaardbehandeling bestaande uit de antibiotica rifampicine, ethambutol en azitromycine zijn veel bacteriën resistent. Dat komt onder andere omdat de bacteriën zo wijdverspreid zijn. „Ze moeten zich in het milieu continu wapenen tegen bijvoorbeeld schimmels die onze antibiotica produceren”, zegt Hoefsloot. Zo raken ze resistent.

Bovendien geeft rifampicine veel bijwerkingen, beïnvloedt het de werking van andere medicatie en blijkt steeds duidelijker dat het nauwelijks werkzaam is voor NTM-infecties. „Inmiddels weten we dat rifampicine één van de andere twee middelen in de behandelmix afbreekt en dat het dus zelfs een negatieve bijdrage heeft”, zegt Van Ingen. Slechts de helft van de patiënten geneest na een kuur van anderhalf jaar. En van de genezen patiënten, is de helft na een paar jaar opnieuw ziek. „Volstrekt onacceptabel”, vindt de arts-microbioloog.

Oranje huid

Tijd voor vervanging dus. In 2010 testte Van Ingen verschillende medicijnen op bacteriekolonies in het lab. Allemaal middelen die volgens de wetenschappelijke literatuur de bacteriën kunnen bestrijden, maar die artsen niet of nauwelijks aan patiënten voorschrijven. Clofazimine sprong er meteen uit. „Zelfs als ik maar een klein beetje van het middel bij de bacteriën kieperde, gingen ze al dood.” Het middel dat al jaren gebruikt wordt voor de behandeling van lepra, bleek bovendien de werking van andere antibiotica te versterken.

Dat betekent nog niet dat het een geschikt middel is dat artsen veilig aan patiënten met deze aandoening kunnen geven. Het middel heeft enkele bijwerkingen. Zo kan het een geleidingsstoornis bij hartpatiënten verergeren en stapelt het middel op in de huid en in de darmen. Hierdoor krijgt de huid een oranjerode tot bruine kleur. „Niet iedereen zit daarop te wachten”, zegt Hoefsloot. Sommige patiënten krijgen buikpijn. Daarbij was, ondanks dat het al sinds 1962 wordt voorgeschreven aan leprapatiënten, niet bekend hoe het middel werkte. „Beschamend”, vindt Van Ingen dat.

Foto’s: Merlin Daleman

Bacterie in winterslaap

Twee jaar geleden achterhaalden Hoefsloot en Van Ingen zelf het werkingsmechanisme. „Het middel verstoort de ademhaling van de bacterie, waardoor de bacterie onvoldoende energie krijgt”, legt Van Ingen uit. Het verklaart ook meteen waarom clofazimine de werking van andere middelen versterkt. „Door die verstoorde ademhaling kan de bacterie niet in winterslaap blijven en slaan de andere antibiotica toe.”

Van Ingen en Hoefsloot vinden de resultaten van hun onderzoek naar clofazimine zo gunstig dat het Radboudumc besloot de behandelprotocollen aan te passen. Het middel is nu standaard onderdeel van de behandeling.

„Wij zijn nog niet zover”, reageert internist-infectioloog Hannelore Bax van het Rotterdamse Erasmus MC, één van de weinige andere Nederlandse ziekenhuizen waar mensen met een NTM-infectie worden behandeld. „Ik vind het erg mooi dat dit onderzoek gedaan is en wij grijpen wel snel naar clofazimine als rifampicine niet goed werkt. Het is een gelijkwaardig alternatief, maar het is nog niet aangetoond in patiënten dat het beter is dan de standaard behandeling met rifampicine.”

Van Ingen en Hoefsloot hopen de internationale richtlijnen binnenkort te kunnen aanpassen. Als extra bewijs willen ze een internationale grootschalige studie opzetten zodat meer patiënten kunnen deelnemen.

Bax onderschrijft het belang van zo’n studie. Maar omdat het lang kan duren voor er resultaten zijn, is ze pragmatisch. „We moeten het nu doen met het bewijs uit kleine studies en met alle experts consensus proberen te bereiken in de richtlijnen”.

„Zo’n studie is lastig”, erkent Hoefsloot. „Het is een antiek, goedkoop middel dat we hergebruiken”, zegt Van Ingen. „Daar valt voor de farmaceutische industrie weinig aan te verdienen.”

Delen





Mail de redactie