Een atlas van een van de grootste mysteries die we kennen: het menselijk brein

Een gerimpeld orgaan met de vorm van een bokshandschoen, waarmee we denken, voelen, praten en onthouden. Krap anderhalve kilo celmassa die ons lijf bestuurt en waarmee we met de wereld om ons heen interacteren. Een groter mysterie dan het menselijk brein bestaat er nauwelijks. Het bestaat uit zo’n 90 miljard cellen, en wetenschappers hebben nog amper een idee hoe die samenwerken.

Ja, er zijn hersengebieden gedefinieerd met elk hun eigen functie. En wetenschappers kunnen hersenweefsel in plakjes snijden, cellen en chemische stoffen markeren, of de elektrische stroompjes meten waarmee neuronen communiceren. Maar hoeveel verschillende cellen zijn er? Hoe ontwikkelt elk van die miljarden cellen zich? Wat gaat er mis bij een neurologische of psychiatrische stoornis? En waarin verschilt het mensenbrein met dat van andere dieren?

Met al die vragen in het hoofd beten honderden hersenwetenschappers zich zes jaar geleden vast in een monsterklus: een ‘volkstelling’ van alle verschillende soorten cellen in het menselijke brein. Donderdag presenteerden ze het resultaat van hun inspanningen. Samen bouwden ze de grootste en meest gedetailleerde catalogus van de cellen in het menselijke brein ooit. In maar liefst 21 artikelen in het wetenschappelijke tijdschrift Science en in twee andere tijdschriften beschrijven ze de profielen van drieduizend verschillende typen hersencellen, én vergelijkbare naslagwerken van de hersenen van verschillende soorten apen en van muizen.

Zenuwcellenin de hersenschors van een muis, die individueel gekleurd werden met fluorescerende eiwitten.

De onderzoekers werken samen binnen het Amerikaanse Brain Initiative Cell Census Network. In 2021 kwam de eerste serie papers uit, met nog voornamelijk gegevens van een deel van het muizenbrein. Nu is de atlas uitgebreid met de gegevens van alle cellen in het humane brein, die in het brein van veel apensoorten, en van muizen.

De vrij toegankelijke databases bevatten uitgebreide beschrijvingen van het moleculaire binnenwerk, het uiterlijk en de eigenschappen van duizenden typen cellen uit tientallen hersenregio’s. Daarnaast brachten sommige onderzoekers ook de lotgevallen in kaart van verschillende typen hersencellen in de loop van de ontwikkeling van embryo tot volwassene. Zo geeft de atlas inzicht in de hersenontwikkeling, in neuropsychiatrische stoornissen, en in wat het menselijke brein onderscheidt van andere diersoorten.

hersenwetenschapperJeroen Pasterkamp Deze atlas is een belangrijk naslagwerk voor heel veel hersenwetenschappers

„Dit is een indrukwekkende biologische mijlpaal, vergelijkbaar met het Human Genome Project”, zegt Jeroen Pasterkamp, hoogleraar translationele neurowetenschappen en hoofd van het UMC Utrecht Hersencentrum. „Deze atlas is een belangrijk naslagwerk voor heel veel hersenwetenschappers.”

De volkstelling van cellen in het menselijke brein kon worden gedaan dankzij een techniek die rond 2005 opkwam: single-cell transcriptomics. Daarmee kan het complete arsenaal worden bepaald van alle eiwitten die in gebruik zijn in één enkele cel. Op die manier zijn uit de miljoenen geanalyseerde cellen zo’n drieduizend verschillende typen hersencellen beschreven.

Een grote verrassing is de ontdekking dat hersengebieden met verschillende functies toch meestal uit dezelfde klassen van cellen bestaan. Pasterkamp: „De variatie zit hem veel meer in de verhouding van de aantallen verschillende celtypen. De werking van een hersengebied lijkt dus eerder te worden bepaald door de samenstelling en verdeling van die verschillende cellen, niet zozeer door de aanwezigheid van een specifiek type hersencel. Dat hadden we niet verwacht.”

Brein-organoïden

Niet alleen tussen hersengebieden is sprake van die variatie in de samenstelling van cellen, maar ook tussen mensen onderling, blijkt uit een studie aan hersenweefsel van 75 volwassenen. Die mensen hadden een stukje hersenweefsel afgestaan tijdens een operatie tegen epilepsie of een tumor. Sommige typen hersencellen varieerden sterk tussen individuen, andere veel minder. „Er is niet een enkel prototype mens”, schrijven de hersenwetenschappers Alyssa Weninger en Paola Arlotta in een begeleidend commentaar in Science. De observatie past bij eerdere studies die laten zien dat er een grote variatie is tussen individuen, schrijven ze, en onderstreept de noodzaak om grote groepen mensen te bestuderen bij elke biologische vraag.

Op allerlei manieren kunnen wetenschappers de gegevens gebruiken bij hun werk. Pasterkamp zelf maakt bijvoorbeeld driedimensionale modellen van mensenhersenen in een kweekschaaltje: brein-organoïden. Dat zijn klompjes hersencellen die zich vormen uit stamcellen. „Tot nu toe is het lastig te bepalen in hoeverre de organoïden die wij in het lab maken, lijken op wat je ziet in de hersenen van de mens”, zegt Pasterkamp. „Zitten de juiste soorten hersencellen erin, in de juiste aantallen? Met deze hersenatlas kunnen we onze bestaande modellen checken.”

de ontwikkeling van het brein in embryo’s vanaf vijf weken, in alle fases van de zwangerschap, en van kinderen van 0 tot 4 jaar, oudere kinderen en volwassenen – de weefsels kwamen uit een ziekenhuis en uit een weefselbank. Bij elkaar bevatten ze weefsels van 132 individuen, en gegevens van miljoenen cellen. „Bruikbaar weefsel van heel jonge embryo’s en van kinderen is moeilijk te vergaren.” Het is wel nog een eerste schets met een beperkt aantal weefsels; maar die zal zeker worden uitgebreid, verwacht De Bakker.

Zelf bestudeert De Bakker de ontwikkeling van menselijke embryo’s met driedimensionale beeldvormende technieken. „In de studies voor deze atlas zijn nog voornamelijk afzonderlijke cellen gekarakteriseerd, van elkaar losgemaakt uit een uitgesneden blokje weefsel. Maar dan weet je nog niet waar in het ontwikkelende brein die cellen zitten. Het zou interessant zijn om de cellen die zijn beschreven in onze 3D-modellen te plaatsen.”

Een verzameling van verschillende typen schakelneuronenuit de menselijke hersenschors. Iedere cel heeft zijn eigen kenmerkende elektrische vuurpatroon. Links een grafiek van het voltage in millivolt dat per seconde door een zenuwcel stroomt. Rechts een afbeelding van een netwerk van zenuwcellen, van enkele micrometers groot. Een micrometer is een duizendste van een millimeter.

Neurodegeneratieve ziekten

De catalogus geeft inzicht in hoe menselijke hersenen zijn opgebouwd en wat er in de evolutie is gebeurd. „Dat is belangrijk voor ons begrip van allerlei ziekten”, zegt Pasterkamp. „We begrijpen nog niet waarom onze hersenen op een bepaalde manier zijn ontwikkeld ten opzichte van andere primaten, en waarom onze hersenen gevoeliger zijn voor neurodegeneratieve ziekten, zoals alzheimer, ALS en parkinson.”

Een eerste glimp daarvan geeft de studie van een groep onderzoekers die keek naar het gebied dat bij mensen cruciaal is voor taalbegrip, en dat vergeleken met hetzelfde gebied bij chimpansees, gorilla’s, resusapen en penseelaapjes. Ze zagen ook hier dat bij alle primaten dezelfde soorten cellen aanwezig waren, maar dat de verhoudingen van die verschillende soorten cellen verschilde. Bij mensen was een bepaald type hersencel duidelijk meer aanwezig in het taalgebied. Ook was er een grotere diversiteit in de typen gliacellen, die hersencellen ondersteunen en verzorgen.

Pasterkamp: „Mogelijk hebben wij mensen met onze grote hersenen een bepaalde samenstelling van celtypen die ons vatbaarder maakt voor hersenziekten dan andere diersoorten, zoals ADHD of dementie. Misschien hebben we cellen die gevoeliger zijn voor een verkeerde ontwikkeling, of om te sterven. Dat soort inzichten kunnen we nu veel beter onderzoeken met deze data in de hand.”

Nu moet verder worden uitgewerkt of de moleculaire verschillen tussen cellen ook tot andere functies leiden, en hoe die cellen met elkaar verbonden zijn, zegt Pasterkamp. „Dan kun je iets zeggen over hoe het brein werkt, en wat er mogelijk aan de hand is bij ziekten.”

Met bevindingen uit bestaande proeven kunnen wetenschappers de catalogus uitbreiden. „We doen bijvoorbeeld proeven met plakjes hersenen die na een operatie moeten worden onderzocht. We meten dan de elektrische signalen van menselijke zenuwcellen. Daar wordt ook vaak het genetische materiaal van bewaard. In de atlas kun je nu opzoeken waar die cellen bij horen, hoe ze zijn ontwikkeld, en hoe ze zijn geëvolueerd tussen diersoorten. En je kunt kijken of je die cellen ook in de muis hebt zodat je daar experimenten in kunt doen, of een organoïde maken. Je kunt dus steeds meer gegevens met elkaar verbinden.” Pasterkamp kan niet wachten. „Er zitten zoveel data in, hier ben ik de rest van mijn leven wel mee bezig!”