Met de ontrafeling van het Y-chromosoom is het laatste puzzelstukje van het menselijk genoom gelegd

Na jaren onderzoek is eindelijk het Y-chromosoom ontrafeld. In 2022 werd met veel tromgeroffel het ‘volledige’ menselijke genoom gepresenteerd, maar er ontbrak nog één symbolisch stukje. Met het in kaart brengen van het Y-chromosoom, dat het mannelijk geslacht bepaalt, is het laatste puzzelstukje gelegd.

De onderzoekers gebruikten het dna van één man. Bij het op volgorde leggen van de bouwstenen ontdekten de onderzoekers 41 extra genen, schrijven ze vandaag in het wetenschappelijke tijdschrift Nature. Ze onthulden ook nieuwe genen die een belangrijke rol spelen bij vruchtbaarheid en spermaproductie.

Het Telomere-to-Telomere (T2T) consortium had in 2020 het X-chromosoom al geheel ontcijferd. Vorig jaar kwam het team van honderd wetenschappers met de kaart van het hele menselijke genoom (T2T-CHM13), met de kanttekening dat alleen het Y-chromosoom nog ontbrak. Nu is het gelukt om 30 miljoen bouwstukjes toe te voegen aan wat er tot nu toe van het Y-chromosoom bekend was. Hiermee is de hele code van 62 miljoen stukjes van het Y-chromosoom gekraakt. De uitkomst wordt T2T-Y genoemd en vormt samen met T2T-CHM13 het complete genoom van de helft van de wereldbevolking.

Wie als jongetje geboren is, heeft het Y-chromosoom, maar het kan ook gevonden worden bij intersekse personen, mensen die zijn geboren met zowel mannelijke als vrouwelijke geslachtskenmerken. Het menselijke Y-chromosoom heeft een complexe structuur, met veel meer herhalingen dan de andere 23 chromosomen, en was daarom moeilijk te ontrafelen.

De onderzoekers vergelijken het met een boek dat in strookjes is gescheurd. Als alle zinnen uniek zijn, is het makkelijker om de volgorde te bepalen dan wanneer bepaalde zinnen duizenden keren terugkomen – of in het geval van het Y-chromosoom wel 30 miljoen keer. Meer dan de helft van het Y-chromosoom was daardoor nog niet in beeld.

In elkaar gepuzzeld

Dna is opgebouwd uit lange ketens van vier chemische basen. Het complete menselijke genoom is ruim drie miljard basen lang. Met de oude technieken kon een stuk dna waarvan de volgorde bepaald moest worden niet langer dan duizend basen lang zijn. Langere strengen werden opgeknipt in losse stukken en weer in elkaar gepuzzeld. Maar met veel grote stukken en veel herhaling van afzonderlijke onderdelen was een nauwkeurige reconstructie onmogelijk te maken.

Moderne technieken – long-read en ultra long sequencing – kunnen veel langere stukken lezen, combineren met de korte stukjes, en op volgorde leggen. Dat verklaart dat genoomonderzoekers nu met de ene na de andere doorbraak komen, zoals afgelopen mei nog met het ‘pan-genoom’, het complete dna van de mens gebaseerd op de volledige genetische codes van 47 mensen uit alle werelddelen. In lijn hiermee zijn nu ook 43 andere menselijke Y-chromosomen onderzocht, boven op de complete Y-chromosoomkaart.

De onderzoekers van het Y-chromosoom gebruikten een geavanceerde techniek – high fidelity and nanopore sequencing geheten. Door dezelfde stukjes tientallen tot honderden keren te sequencen (op volgorde te laten leggen) konden de onderzoekers de betrouwbaarheid van hun bevindingen controleren. Ook konden ze putten uit de kennis die het sequencen van andere chromosomen had opgeleverd.

Hoe de woelmuis kan leven zonder Y-chromosoom

De grootste verrassing was hoe georganiseerd de herhalingen waren

Adam Phillippy onderzoeker

De onderzoekers presenteren nu alle 62.460.029 basenparen van het Y-chromosoom en corrigeren daarmee ook fouten die waren gemaakt bij eerdere pogingen om de losse stukjes in elkaar te zetten. Deze nieuwe compositie zou een betrouwbaarder opvolger kunnen zijn van het bestaande referentiegenoom, waarmee onderzoekers hun eigen analyses vergelijken.

„De grootste verrassing was hoe georganiseerd de herhalingen waren,” zegt Adam Phillippy, leider van het onderzoek en door het magazine Time verkozen tot één van de invloedrijkste personen van 2022 vanwege het in kaart brengen van het menselijk genoom. „Bijna de helft van het chromosoom bestaat uit afwisselende blokken van twee specifieke herhalende sequenties. Daardoor ontstaat een prachtig, quilt-achtig patroon.”

Risico op kanker

T2T-Y laat ook meer zien over medisch relevante gebieden. Zo konden de onderzoekers een reeks palindromen (lange sequenties die in beide richtingen hetzelfde zijn) in beeld krijgen die de vruchtbaarheid beïnvloeden. Het Y-chromosoom is niet alleen belangrijk voor de ontwikkeling van geslachtskenmerken; het draagt ook bij aan bijvoorbeeld het risico op kanker. „Als je nieuwe variaties vindt, hoop je altijd dat deze helpen meer inzicht in de menselijke gezondheid te krijgen”, aldus Phillippy in het persbericht van het Amerikaanse National Human Genome Research Institute. „Medisch relevante dna-variaties kunnen helpen om in de toekomst betere diagnoses te stellen.”

Manfred Kayser, hoogleraar forensische moleculaire biologie aan het Erasmus MC in Rotterdam en niet betrokken bij het onderzoek, is iets gereserveerder. „Of de genen die ze geïdentificeerd hebben klinisch relevant zijn, bijvoorbeeld als het gaat om genetische oorzaken van mannelijke onvruchtbaarheid, is nog niet bekend.”

De kracht van deze studie is wat hem betreft vooral dat er nu een compleet beeld is, zodat iedereen die Y-chromosoomonderzoek doet een referentie heeft voor zijn eigen uitkomsten. „De grootste winst zit in de regio’s met herhalingen, dit maakt het mogelijk om te onderzoeken wat dit betekent en waarom er in de evolutie zo’n opeenstapeling van herhalingen is ontstaan.”