N.B. Het kan zijn dat elementen ontbreken aan deze printversie.
Biologie Chromosomen liggen als lange slierten in een celkern. Die chromosomen moeten zich verdubbelen voor een cel zich kan delen.
:format(webp)/s3/static.nrc.nl/images/gn4/stripped/data99730009-0ccca8.jpg)
Beeld Getty Images
Eindelijk weten we hoe lange dna-slierten zich opvouwen tot wollige X-jes. Dat de vorm van chromosomen essentiële processen beïnvloedt, zoals celdeling en het aan- en uitzetten van genen, was al bekend. Ook wisten we al dat het eiwitcomplex cohesin een grote rol speelt in het vouwen van chromosomen door dna-strengen bij elkaar te brengen. Maar hoe cohesin ‘kiest’ aan welk stukje dna het bindt, was een grote vraag.
Twee Nederlandse onderzoeken komen met antwoorden: wetenschappers van de TU Delft schrijven in Nature dat hoe strak de dna-helix staat, bepaalt hoe cohesin chromosomen vormgeeft. En bij het Nederlands Kanker Instituut vonden onderzoekers een universeel sleutel-slotprincipe dat eiwitten gebruiken om cohesin aan een stuk dna te laten binden. Dit publiceren ze in Nature Structural & Molecular Biology.
Ons dna is verdeeld over meerdere chromosomen, die het grootste deel van de tijd als lange slierten in de celkern liggen. Maar voordat een cel kan delen, moet zo’n chromosoom zich verdubbelen. „Daarna vormen deze slierten spaghetti zich om tot compacte stukjes macaroni”, vertelt Benjamin Rowland, groepsleider van het onderzoek aan het NKI. Met handen en voeten legt hij uit hoe het dna wordt verdubbeld en opgerold. Het resultaat is twee identieke chromosomen die halverwege aan elkaar vastzitten: een wollige X van compact dna.
Lussen in het dna
Een complex van meerdere eiwitten, cohesin, vervult daarbij een belangrijke rol: als een ring houdt het twee strengen dna bij elkaar. Het complex legt zo lussen in het dna zodat het genen kan reguleren, en houdt twee identieke chromosomen bij elkaar totdat de cel deelt. Een ander eiwit, CTCF, bepaalt waar de cohesinring aan het dna bindt.
„Onze aanname was dat CTCF simpelweg als een stopteken werkt voor cohesin en zo markeert waar het lussen in het dna moet aanleggen”, vertelt Cees Dekker, hoogleraar moleculaire biofysica aan de TU Delft. Het proces bleek veel dynamischer te zijn. Dekker: „Per toeval kwamen we erachter dat de hoeveelheid spanning op het stukje dna invloed heeft op deze blokkeerfunctie van CTCF. Staat er meer kracht op de streng, dan stopt CTCF de lusvorming van cohesin. Dat heeft uiteindelijk effect op welke genen er allemaal aan en uit staan.”
De spanning wordt veroorzaakt door eiwitmachientjes die over het dna heen bewegen en bijvoorbeeld dna overschrijven tot rna. Roman Barth, een hoofdauteur van het artikel, vergelijkt CTCF met een stoplicht: „Voetgangers letten beter op als het druk is op de weg. Je loopt dan niet snel door rood. Als er veel eiwitten op het dna bezig zijn, staat er meer spanning op en luistert cohesin beter naar het CTCF-stoplicht.”
Twee bouwblokjes
Waar Dekkers groep inzoomde op het niveau van een enkel dna-molecuul, onderzocht Rowlands groep de werking van cohesin op de chromosoom-schaal. „In 2020 legden we bloot hoe CTCF aan cohesin bindt: volgens een sleutel-slotprincipe. Twee bouwblokjes van CTCF passen precies in een groeve van cohesin”, vertelt Rowland. CTCF is niet de enige regulator van cohesin. Waar CTCF cohesin bindt om dna-lussen te maken, bindt een ander eiwit, SGO1, aan cohesin om chromosomen bij elkaar te houden voor celdeling.
De onderzoekers bepaalden de ruimtelijke structuur van SGO1. Tot hun verrassing bleek het eiwit dezelfde bouwblokjes te bezitten en zo ook als moleculaire sleutel op het cohesin-slot te passen. Rowland: „Dit resultaat was fascinerend. Deze twee eiwitten lijken zelfs maar het topje van de ijsberg te zijn van een universeel mechanisme waarmee cellen structuur geven aan chromosomen.”
Beide onderzoeken hebben geen directe toepassingen, zeggen de wetenschappers. „Het is vooral belangrijk om te weten hoe cohesin werkt omdat het zo’n cruciale rol speelt voor de chromosoomstructuur in alle organismes”, aldus Rowland.
