Auto-immuunziekten zijn ongewone ziekten. Het gaat om nogal uiteenlopende ziekten als multiple sclerose en reuma. De kern is dat het immuunsysteem van het lichaam zich keert tegen het eigen weefsel – zenuwbanen bij MS, gewrichten bij reuma. De oorzaak is geen ‘fout’ in het weefsel zelf, of een infectie van buiten – al kan zo’n infectie de auto-immuunreactie soms wel ‘triggeren’. Het risico of onder bepaalde omstandigheden een immuunsysteem op die manier zal ‘ontsporen’ wordt in belangrijke mate bepaald door de genetische aanleg.
En nu heeft de wetenschappelijke speurtocht naar de oorzaken van dit type ziekten het oude dna uit prehistorische graven bereikt. Al een jaar of zeven, acht haalt onderzoek van ‘paleo-dna’ de wereldpers, met fascinerende analyses van bevolkingsbewegingen in en na de IJstijd. Met berichten over de eindeloze menging die de genetica van de huidige wereldbevolking heeft bepaald en zelfs met nieuwe inzichten in de verspreiding van Indo-Europese talen.
Het nieuwe onderzoek van genetici, biologen en artsen van onder meer de universiteiten van Oxford, Cambridge en Kopenhagen draait om de analyse van de ‘aankleuringen’ op basis van de afstamming van hele stukken dna van moderne Europeanen. Met goed gedateerde prehistorische dna-patronen van allerlei bevolkingsgroepen kan in moderne genomen vrij precies worden ‘aangekleurd’ welk stuk dna de betrokkene aan bijvoorbeeld neolithische boeren te danken had. En bijvoorbeeld welk ander stuk dna helemaal gaaf was overgeleverd van oeroude Kaukasische jagers-verzamelaars. Dit is mogelijk dankzij de zorgvuldige dna-winning uit oude skeletten (vaak uit tanden of uit het dikke bot aan de zijkant van de schedel) én dankzij de UK Biobank, met een half miljoen complete genomen met bijbehorende eigenschappen en medische dossiers. Daardoor kan verrassend precies worden nagegaan aan welk deel van hun afstamming mensen met donker haar die haarkleur te danken hebben (aan Kaukasische jagers-verzamelaars). Door die aankleuring wordt gezien welke moderne ‘ziektegenen’ in welk afstammingsdeel zitten. Vervolgens kan de weg van die genen terug naar het ontstaan ervan worden gevolgd.
Voorouder-aankleuring
Het project wordt geleid door de evolutionair geneticus Eske Willerslev (universiteiten van Kopenhagen en Cambridge), die al vijfentwintig jaar (sinds zijn doctoraalscriptie over dna uit oude ijskernen) een pionier is op het gebied van paleo-dna. Van oudsher was hij alleen geïnteresseerd in waar populaties vandaan kwamen en waar ze vervolgens heen gingen. Het ging om wat identiteit is, en wie onze voorouders zijn, zegt hij in een video-interview. „Ik dacht helemaal niet na over ziekten. Maar doordat het voorouderonderzoek in het nieuws kwam gingen medici mij bellen, over allerlei ziekten, de gekste dingen! Bijvoorbeeld of ik wist wanneer dan extreem droge huid boven de ogen zou zijn ontstaan.” Willerslev ontdekte dat medici van heel veel ziekten de ontstaansgeschiedenis belangrijk vinden. „Dus ging ik er ook maar eens over nadenken.”
Toen het onderzoek naar de mogelijkheden van ‘voorouder-aankleuring’ van modern dna een jaar of vijf geleden begon, betwijfelde Willerslev lang of zo’n aanpak wel mogelijk zou zijn. „Het leek me enorm rommelig te worden. Zoveel duizenden ziekmakende varianten die op zo veel plaatsen in het genoom verspreid liggen, hoe zou je die ooit in verband kunnen brengen met al die prehistorische migraties in Europa?”
:format(webp)/s3/static.nrc.nl/wp-content/uploads/2024/02/21104731/data111886959-270ef9.jpg)
„Ik keek naar die kaart en ik dacht: mijn God!”
Eske Willerslev – geneticus
Maar het kon dus wel. Het omslagpunt kwam een paar jaar geleden toen bij die voorbereidingen en verkenningen de neuro-immunoloog en MS-onderzoeker Lars Fugger (Oxford) een lezing kwam geven in Kopenhagen. Willerslev: „Hij toonde een kaart van de verspreiding van MS over Europa, in het noorden is het veel meer dan in het zuiden. En ik keek naar die kaart en ik dacht: mijn God! Dat is precies de huidige verspreiding van de dna-signatuur die naar Europa kwam met de migratie van steppevolkeren aan het begin van de Bronstijd! Ja, en toen was wel duidelijk dat er iets aan de hand was. En MS werd dus een belangrijk doelwit van het onderzoek.”
Door de aankleuring kon van allerlei huidige genvarianten en eigenschappen vrij precies worden nagegaan van welke afkomstlijn diep in de prehistorie ze afkomstig waren. Naast MS werden meer dan dertig andere eigenschappen en ziekten tegen het licht van paleo-dna gehouden. Zo blijkt bijvoorbeeld het FADS-gencomplex (dat kort gezegd vegetariërs helpt zélf de lange dierlijke eiwitketens te maken) al te zijn ontstaan vóór de landbouwtijd. Om precies te zijn bij de ‘oostelijke jagers-verzamelaars’, die uiteindelijk ca. 5.000 jaar geleden opgingen in het steppevolk van de Yamnaya. Hun genetisch patroon bepaalt nu ongeveer de helft van het Europese dna. En de genetische basis voor grote lichaamslengte ontstond al duizenden jaren geleden bij de Kaukasische en oostelijke jagers-verzamelaars, die zo ook via de Yamnaya Europa bereikten. En – wie had het kunnen raden? – in het genoom van mensen in de UK Biobank die zich vaker schuldig of somber voelen, werd relatief meer dna terug gevonden van neolithische boeren (die circa 8.000 jaar geleden Europa koloniseerden vanuit het Midden-Oosten) dan bij mensen die onbekommerder door het leven gaan. Door de aankleuringstechniek konden ook die soort vagere verbanden worden teruggevonden, voor eigenschappen waarvoor niet precies een gen bekend is. De aankleuringen gebeuren op basis van een statistisch web van patronen dat wordt teruggevonden in miljoenen kleine dna-mutaties (SNP’s).
MS is in het onderzoek de grootste verrassing. Op de persconferentie bij de presentatie van het onderzoek in Denemarken begin januari zei de Britse geneticus William Barrie (Cambridge) het als volgt: „Mijn grootste verbazing is dat mutaties in de immuniteitsgenen die de drager gevoelig maken voor MS positieve selectie hebben ondergaan.” En positieve selectie, de naam zegt het al, kan alleen maar betekenen dat de genvarianten die nu vooral een grotere kans geven op een akelige ziekte, toen juist heel gunstig waren voor de dragers.
Barrie: „In de Bronstijd, zeg tussen 3.000 en 1.500 v.Chr, moeten deze genvarianten iets goeds hebben gebracht voor dragers ervan, die daardoor meer kinderen konden krijgen dan anderen. We denken dat die genvarianten hen beschermden tegen ziekten die door hun vee werden overgedragen.” De belangrijkste genvarianten die nu MS veroorzaken zijn ongeveer 5.000 jaar geleden ontstaan toen er een herderseconomie ontstond op de Pontisch-Kaspische steppe, ruwweg het gebied rond het huidige Oekraïne: de Yamnaya. Met dit steppevolk hebben die varianten zich over Europa verspreid, vooral over Noord-Europa, waar de Yamnaya-component sterker is dan in het zuiden.
Het is voor het eerst dat zoiets ‘positiefs’ ontdekt is voor een auto-immuunziekte, benadrukt Barrie. Dat de genen onder positieve selectie staan, kan worden afgeleid uit hun snelle verspreiding door een populatie als er op dat moment tenminste geen vermenging is met een andere bevolking. Ook het feit dat op een chromosoom langere stukken dna – met vaak meerdere genen – over meerdere generaties in stand blijven, wijst op positieve selectie.
Risico op kanker
En zo leidt een onderzoek naar dna uit duizenden stokoude Europese graven tot een diepgravende discussie over het menselijk immuunsysteem. Ook in Kopenhagen sprak de neuro-immunoloog Lars Fugger, die met zijn verspreidingskaart van MS indertijd Willerslev het vertrouwen in de goede afloop had gegeven. „Het genetische risico op een auto-immuunziekte als MS is iets heel anders dan een genetisch risico op bijvoorbeeld kanker”, legde hij de verzamelde journalisten uit. „Bij kanker en veel andere ziekten gaat het om ‘slechte mutaties’: relatief zeldzame genmutaties die een fout in celweefsel veroorzaken die vervolgens leidt tot een ziekte.”
Maar de immuniteitsgenen die iemand gevoelig maken voor MS, zijn goede, normale genen die helemaal niet zeldzaam zijn. Fugger: „Een vierde van de mensen in deze zaal zal drager zijn van het gen dat het meeste risico op MS geeft.” Alleen onder bepaalde omstandigheden leiden ze tot ziekte.
Fugger ziet in de ontdekking dat die ‘MS-genvarianten’ het resultaat van positieve selectie zijn, een belangrijk inzicht in de ziekte dat zelfs kan helpen bij het ontwikkelen van nieuwe medicijnen. „Jarenlang hebben we MS-patiënten zware medicijnen gegeven die hun immuunsysteem onderdrukten en eigenlijk begrepen we niet waarom dat niet anders kon. Nu blijkt dat we daarmee dus de strijd aangaan met evolutionaire krachten die al vijfduizend jaar dat immuniteitssysteem verfijnd hebben. Mijn boodschap is hier dat als we MS op een andere manier willen behandelen, dat we dan beter het gevoelige punt in het evenwicht van het immuunsysteem vinden, dan het immuunsysteem zo ongeveer proberen uit te roeien.”
Viroloog en immunoloog Astrid Iversen (Oxford) voegde op de persconferentie in Kopenhagen een historische dimensie toe. „Ons immuunsysteem past zich constant aan aan de omgeving”, zei ze. „Door de generaties heen kunnen andere immuniteitsgenen worden bevoordeeld op basis van actuele ziektedreigingen. Maar in de afgelopen 200 jaar is er wel héél veel veranderd, vooral door de grotere hygiëne, wij zijn zo anders gaan leven.”
Iversen hield de journalisten op de persconferentie voor dat vooral parasieten, zoals wormen in onze darmen, die duizenden jaren lang het vaste gezelschap van de mens zijn geweest, nu goeddeels verdwenen zijn uit de westerse industriële samenlevingen. En dat is een belangrijke recente breuk, doceert de Deens-Britse immunoloog. „In ons immuunsysteem moet er een verfijnd evenwicht bestaan tussen enerzijds ontstekingsreacties – om de infecties te bestrijden – en anderzijds anti-ontstekingsreacties, om niet het eigen lichaam aan te vallen. Dat evenwicht is in de afgelopen paar duizend jaar ontstaan. Maar nu leven we plotseling met een immuunsysteem dat erg goed kan aanvallen in een omgeving waarin dat helemaal niet meer zo nodig is, met het huidige gebrek aan parasieten die ons bedreigen. Daarom is ons immuunsysteem een beetje uit evenwicht.”
Voor de meeste mensen leidt dat niet tot problemen, zegt ze. „Maar met een bepaalde constellatie van het immuunsysteem wel: dan slaat de ontstekingsreactie op hol en loop je het risico dat daardoor de immuuncellen je eigen lichaamscellen gaan aanvallen. Je ziet dat zelfs in de huidige SARS-CoV-2-pandemie, waarin de ontstekingsreacties soms ook in de overdrive gaan. Ik denk dat we moeten gaan nadenken of we ons niet veel beter moeten gaan afschermen van al die virussen en bacteriën die ons vooral in de winter bedreigen.”
De MS-veroorzakende varianten in de immuniteitsgenen blijken dus te zijn ontstaan bij wat in de afgelopen tien jaar zo ongeveer het beroemdste prehistorische volk ter wereld is geworden: de Yamnaya-steppevolkeren die met hun vee en paarden circa 5.000 jaar geleden leefden in het huidige Oekraïne. Dat volk is genetisch gezien weer een samenvloeiing was van ‘oostelijke jagers-verzamelaars’ en ‘Kaukasische jagers-verzamelaars’. Het is nu vrijwel zeker dat zij de oervorm van het Indo-Europees spraken, de meest verspreide taalfamilie ter wereld, van Engels tot Perzisch, van Hittitisch tot Sanskriet. Hun moderne roem ontstond vooral omdat door onderzoek van het dna uit oude skeletten een jaar of vijf jaar geleden duidelijk werd dat hun genetische signatuur de helft uitmaakt van het huidige Europese patroon. De andere helft is afkomstig van neolithische boeren die duizenden jaren eerder vanuit Anatolië Europa bevolkten en er ook de landbouw brachten.
Dat in de vroege Bronstijd (ca. 2800-1800 v.Chr.) de verspreiding van de klokbekercultuur over Europa (een van de eerste pan-Europese culturen) gepaard bleek te gaan met een intense verspreiding van Yamnaya-dna, veroorzaakte een grote schok. Ook al omdat in Engeland daarna zelfs de hele oudere, neolithische bevolking leek te zijn verdwenen. Was dat genocide, of toch gewoon een demografische verschuiving over honderden jaren?
Extra jeuk bij muggebeten
Lang niet alle immuniteitseffecten hebben een duidelijke oorsprong in de vroege Bronstijd, bij de Yamnaya 5.000 jaar geleden. Een genvariant die extra jeuk geeft bij muggebeten maar tegelijk wel beschermt tegen astma is bijvoorbeeld 9.000 jaar oud. Een andere anti-astmavariant is juist pas 1.500 jaar oud.
Willerslev: „Het is echt eindeloos wat je allemaal vindt. We werken gewoon door. We hebben nu met vijf papers in Nature de weg laten zien, bewezen dat het kan. En nu kan iedereen dit op deze manier gaan onderzoeken.”
De Deen is vrij zeker dat ze nu de juiste weg ingeslagen zijn, met deze methode voor evolutionair ziekteonderzoek. „Natuurlijk, misschien wordt alles nog weerlegd, zo werkt de wetenschap en dat is goed. Maar nu ben ik toch wel erg zeker over dit onderzoek. Vooral omdat verschillende lijnen van het onderzoek allemaal op hetzelfde uitkwamen. In een van de onderzoeken hebben we echt goed vastgesteld dat de Deense bevolking in de bronstijd eigenlijk compleet Yamnaya werd, zonder bijmenging van de bevolking die er eerst woonde.”
Willerslev: „En waar vinden we nu juist heel veel MS-patiënten? Precies, hier. In een artikel dat we nog gaan publiceren komen nog veel meer van dat soort immuuneffecten van de Yamnaya terug. En dat is ook weer logisch. Omdat de Yamnaya heel dicht bij hun vee en paarden leefden, in hun unieke pastorale economie, kreeg je daar vrij plotseling een enorme ziektedruk. Met een even groot effect op het immuunsysteem, 5.000 jaar geleden. Dat betekent niet dat er in andere gebieden door de landbouw niet allerlei ziekten ontstonden, maar deze omslag lijkt toch wel erg groot. En we moeten dus heel anders gaan denken over sommige genetische ziekterisico’s.
„Dankzij die MS-genvarianten konden mijn Yamnaya-voorouders en ook de jouwe overleven, zonder dat waren wij er nu niet geweest! Als ik alleen maar gesproken had met wetenschappers die hetzelfde doen als ik was ik hier nooit achter gekomen. Je moet juist altijd spreken met mensen die iets heel anders doen dan jijzelf, dan pas ga je dingen zien waar je anders nooit opgekomen was. Dáárom moet je dus altijd multidisciplinair werken.”
