Twee sterrenkijkers ontdekten de kleinste regelaars in een cel

Beide wetenschappers keken als kind het liefst naar de sterren, maar ze vonden elkaar in het onderzoek naar de kleinste genetische regelaars: micro-rna.

Victor Ambros (70) en Gary Ruvkun (72) ontvangen de Nobelprijs voor Fysiologie en Geneeskunde, zo werd maandag bekend, voor de ontdekking van dat micro-rna – een klasse van moleculen die op een verrassende manier regelen welke genen actief zijn in een cel. Deze moleculen zijn essentieel voor de ontwikkeling en de functie van alle meercellige organismen, ook mensen.

De ontdekking van Ambros en Ruvkun in het piepkleine wormpje C. elegans onthulde een nieuwe dimensie van genregulatie. Micro-rna is van belang voor de ontwikkeling van embryo’s, voor de functie van cellen, en speelt ook een rol bij de ontsporing daarvan. Het onderzoek naar micro-rna is relevant voor de behandeling van diabetes, kanker en auto-immuunziekten.

De regulering door dit micro-rna vindt plaats diep in de cel. Op basis van de genetische informatie die is opgeslagen in zijn dna maakt iedere cel in ons lichaam eiwitten, die hij nodig heeft voor zijn functie. Een gen – het recept voor een eiwit – wordt overgeschreven op een ‘kladpapiertje’, een molecuulsliert genaamd boodschapper-rna (mrna). Dat kladje gaat naar de eiwitproductiemachinerie in de cel. Daar wordt op basis van die informatie het betreffende eiwit gemaakt.

Onvermoede manier

Eiwitten zijn nodig voor alle functies van de cellen en organen in het lichaam. In ieder weefsel zijn dat weer andere eiwitten: in de lever is een andere selectie van eiwitten nodig dan in de hersenen. In de jaren zestig werd bekend dat zogeheten ‘transcriptiefactoren’ een rol spelen bij het proces van welk eiwit ontstaat. Deze factoren binden aan dna en zorgen ervoor dat mrna überhaupt wel of niet wordt gemaakt – vervolgens ontstaan ook de bijbehorende eiwitten in meer of mindere mate. Het mysterie van de genregulatie was met deze ontdekking opgelost, was lang de gedachte.

Maar Ambros en Ruvkun ontdekten een totaal andere en onvermoede manier waarop cellen reguleren welke eiwitten er moeten komen en welke niet. Als micro-rna’s zich binden aan het boodschapper-rna kan dat niet meer worden omgezet in eiwitten.

Het duo leerde elkaar kennen toen ze, eind jaren 1980, als post-doc werkten in het lab van de bioloog Robert Horvitz , aan het Massachusetts Institute of Technology. Bij Horvitz, die zelf in 2002 samen met twee anderen een Nobelprijs won, deden de twee moleculair biologen onderzoek aan het kleine wormpje Caenorhabditis elegans, een veelgebruikt model om genen te bestuderen. Het diertje is één millimeter lang en bestaat uit slechts duizend cellen, maar heeft net als andere organismen veel verschillende weefsels, zoals een darm, spieren en een zenuwstelsel. Het effect van een mutatie in een gen is daarin dus snel te zien.

Stukje van de sliert

Ambros en Ruvkun werkten bij Horvitz aan twee verschillende genen: lin-4 en lin-14. Allebei bleken die invloed te hebben op de groei van C. elegans. Een foutje in het lin-4 gen leverde ongewoon grote wormen op, een foutje in lin-14 juist ongebruikelijk kleine wormpjes. Al snel werd duidelijk dat deze twee genen elkaar beïnvloedden. Op de een of andere manier onderdrukte lin-4 de activiteit van lin-14. Maar hoe?

Victor Ambros toog daarna naar de universiteit van Harvard en stortte zich op lin-4. Hij wilde weten hoe dat gen eruitzag, en waar het precies zat in het genoom van het wormpje. Het kostte hem de grootste moeite om het boodschapper-rna van lin-4 te pakken te krijgen. En toen het eindelijk lukte bleek het een ongewoon klein stukje rna, slechts 22 bouwsteentjes, dat helemaal niet codeerde voor een eiwit. Het was geen mrna, maar iets kleiners: micro-rna.

Gary Ruvkun werkte ondertussen in zijn eigen lab aan lin-14. Dat bleek wel gewoon een gen met het bijbehorende mrna. Maar, zag hij, het laatste stukje van de sliert mrna werd helemaal niet gebruikt bij de eiwitproductie, maar leek betrokken bij die remming door lin-4.

Ambros en Ruvkun vergeleken hun bevindingen en kwamen met een revolutionair nieuw idee: het reguleren van de productie van eiwitten kan niet alleen gebeuren vóórdat mrna wordt overgeschreven van dna, maar óók nog daarna. Het kleine stukje micro-rna, lin-4, plakt aan het grote mrna van lin-14 en voorkomt zo dat die sliert in de eiwitproductiemachinerie belandt.

Dierenrijk

Ze hadden daarmee een nieuwe manier ontdekt waarop cellen reguleren welke eiwitten gemaakt moeten worden, en in welke hoeveelheden. Maar toen Ambros en Ruvkun in 1993 hun ontdekking publiceerden, kwam er nauwelijks reactie op uit de wetenschappelijke wereld. Het was zó ongewoon, onderzoekers dachten dat dit iets was dat alleen in het wormpje C.elegans speelde. Ook Ruvkun zelf zag toen nog niet dat het Nobelprijswaardig was, zei hij. „We waren jong, en het was zo quirky.”

Dat veranderde in 2000. Toen publiceerde Ruvkun zijn ontdekking van een tweede micro-rna, let-7. Dat bleek in het hele dierenrijk te bestaan, ook in menselijke cellen. Het onderzoeksveld explodeerde.

Meer dan duizend verschillende micro-rna’s zijn er inmiddels bij mensen ontdekt. Het blijken evolutionair sterk geconserveerde moleculen te zijn, die al honderden miljoenen jaren hun functie in cellen uitvoeren. Elk van die micro-rna’s in mensen reguleert een aantal verschillende genen – en andersom. Een enkel gen kan onder invloed staan van verschillende micro-rna’s.

Voicemail

Ruvkun en Ambros kregen al veel prijzen voor hun micro-rna-vinding en stonden allebei hoog op de lijstjes met nobelfavorieten. Toch hadden ze er kennelijk niet op gerekend. De telefoon van Ruvkun werd opgenomen door zijn vrouw, daarna pas kwam hij zelf aan de telefoon. Het Nobel-comité kreeg Ambros niet te pakken en moest daarom een bericht achterlaten op zijn mobiele telefoon.

Ruvkuns belangstelling voor de wetenschap begon toen hij als kind de eerste communicatiesatelliet boven de hemel van San Francisco langs zag komen. Na een tussenjaar waarin hij met andere hippies bezig was met bomen planten, stortte hij zich op Harvard op de genetische biologie.

Victor Ambros was de eerste wetenschapper in de familie. Zijn vader was een Poolse immigrant die in de VS zijn moeder ontmoette, met wie hij een boerderij begon. Ambros groeide op tussen koeien en varkens, maar raakte, net als Ruvkun, al jong geïnteresseerd in sterrenkunde en bouwde zelf een telescoop. Eenmaal op de universiteit vond hij dat hij te slecht was in wiskunde om verder te gaan met natuurkunde. Tegelijkertijd werd hij verliefd op de biologie en genetica.

De gezamenlijke ontdekking dat lin-4 en lin-14 elkaar beïnvloedden, noemde Ambros „een van de meest waardevolle momenten in mijn carrière”, al realiseerde hij zich nog niet dat wat ze in een worm hadden gevonden een algemeen mechanisme voor allerlei organismen was.

Bloed en urine

Inmiddels zijn wereldwijd onderzoeksgroepen met micro-rna bezig. In Nederland doet Michiel Pegtel in het Amsterdam UMC onderzoek naar micro-rna. Hij is opgetogen over de Nobelprijs voor Ruvkun en Ambros, al komt die wel aan de late kant. „Ze deden hun ontdekkingen al decennia geleden, ik denk dat ze even moesten wachten omdat er net een Nobelprijs was uitgereikt aan de ontdekkers van ‘small interfering-rna’, dat er sterk op lijkt.” Andrew Fire en Craig Mello kregen in 2006 de Nobelprijs voor dit natuurlijk mechanisme om genen uit te schakelen.

Pegtel is toevallig net onderweg naar in Belgrado om een lezing over micro-rna te geven. Zelf ontdekte hij dat lichaamscellen communiceren via piepkleine blaasjes die micro-rna’s bevatten. Hij onderzoekt onder meer hoe micro-rna in het bloed en urine gevonden kan worden, bijvoorbeeld om kanker op te sporen. „Dat leek in het begin onmogelijk.”

Er zijn veel nieuwe ontwikkelingen in het veld, vertelt Pegtel. „We kunnen steeds beter voorspellen hoe micro-rna’s in combinatie met elkaar celgroei en celdeling kunnen beïnvloeden. En we komen steeds dichter bij een therapie waarbij we bepaalde micro-rna’s kunnen uitzetten om cellen gevoeliger te maken voor kankerbehandelingen.”

Delen





Mail de redactie