‘Wat dácht ik eigenlijk?” zegt Max Nieuwdorp, internist-endocrinoloog in het Amsterdam UMC, halverwege het gesprek waarin het woord poep al meermaals is gevallen. Ja, wat dacht hij? „Dat we dikke mensen konden laten afvallen met poep van dunne mensen. Niet dus.”
De ‘goede’ darmbacteriën van de donor moesten het overnemen van de ‘slechte’ bacteriën van de ontvanger. De stofwisseling van deze mensen zou dan verbeteren en ze zouden afvallen, was het idee. Want duidelijk is dat het darmmicrobioom, de gemeenschap van bacteriën, gisten en schimmels, grote invloed heeft op hoe het lichaam voedsel verteert en daarmee ook op het ontstaan van overgewicht. Maar hoe groot? En hoe kun je dat bijsturen?
Wat bij muizen met poeptransplantaties wel gelukt was, gebeurde niet bij mensen. De suikerstofwisseling van de mensen met obesitas verbeterde weliswaar, maar het effect was tijdelijk en ze vielen dus niet af. „Overmoedig”, noemt Nieuwdorp het nu. Maar zo gek was het idee niet. Dat de neiging tot aankomen overdraagbaar is via darmbacteriën, daarvoor waren veel aanwijzingen. En eerder waren mensen al met een poeptransplantatie van hun ernstige diarree af geholpen. Het was het proberen waard. „Het leverde veel nieuwe inzichten op, bijvoorbeeld over de bacteriestammen die een rol spelen bij de suikerstofwisseling.”
Ziekmakers
Nieuwdorp doet met zijn groep in het Amsterdam UMC nog steeds veel onderzoek naar de relatie tussen darmbacteriën en ziektes als diabetes type 2, leververvetting en hart- en vaatziekten. En obesitas. Want als één miljard mensen op de wereld obesitas hebben, zou een deel van de oplossing dan toch in het microbioom te vinden zijn?
Tot ongeveer 25 jaar geleden was het darmmicrobioom zoiets als de diepzee of het heelal. Donkere materie. Onbekend en misschien daardoor ook wel onbemind terrein. „De beste microbe was een dode microbe.” Zo werd er volgens Willem de Vos, emeritus hoogleraar microbiologie (Wageningen) gekeken naar de micro-organismen waaraan hij een groot deel van zijn loopbaan wijdde. Darmbacteriën waren ziekmakers.
„Al snel ontdekten we dat iedereen een individueel microbioom heeft en kort daarna zagen we dat antibiotica een verstorend effect hebben. De relatie met obesitas kwam later”, zegt De Vos.
Baanbrekend was het werk van Jeoffrey Gordon, die in de Verenigde Staten liet zien dat muizen die een poeptransplantatie van een menselijke tweeling met obesitas kregen, met evenveel voer meer aankwamen dan muizen met bacteriën van een slanke tweeling. Vervolgens bleek het microbioom van slanke muizen ook nog beschermend te zijn voor muizen met aanleg om obesitas te krijgen: bij elkaar in één kooi bleven ook de muizen met dikmakende genen slank. Maar dat bleek bij mensen toch anders te werken, zegt De Vos. Muizen zitten anatomisch anders in elkaar dan mensen, het maag-darmstelsel werkt anders. „Maar de interesse was gewekt.”
Langzaam richtte het microbioomonderzoek zich meer op verschillen in de samenstelling van bacteriën tussen dikke en dunne mensen, en op de heilzame werking van goede bacteriën. Bugs are better than drugs – beter met beestjes, dat was de nieuwe weg.
Vanaf grofweg 2010 nam het onderzoek een enorme vlucht. Met de trefwoorden gut microbiome en obesity hoest de medische zoekmachine Pubmed nu meer dan 6.400 artikelen op.
Maar nog steeds, zegt Nieuwdorp, is er geen gouden standaard voor de samenstelling van een gezond microbioom. „Een grote omissie”, vindt hij. Want je kunt, bijvoorbeeld, wel vaststellen dat mensen in het Amazonegebied die nooit zijn blootgesteld aan een westers dieet een rijker darmmicrobioom hebben, maar verklaart dat ook hun gezondere gewicht? Omgekeerd zijn wetenschappers er ook nog niet uit of een minder gevarieerd microbioom per definitie slechter is. Of hoe de wisselwerking met het immuunsysteem en tussen brein en darmen nu precies werkt. Het blijkt bij mensen ongelooflijk moeilijk om erachter te komen of het microbioom de oorzaak is van ziektes of verandert als gevolg van ziektes, zoals obesitas.
Maar verschillen zijn er wel tussen het microbioom van dikke en dunne mensen. Bij mensen met alleen overgewicht zijn die verschillen subtiel, zegt Nieuwdorp. „Als de suikerhuishouding verstoord raakt, als het lichaam minder gevoelig is voor insuline en richting diabetes type 2 gaat, zijn de verschillen groter.” Bij mensen met diabetes type 2 is te zien dat zij duidelijk minder gunstige bacteriën hebben en meer ziekmakende bacteriën. „Bij mensen van Surinaams-Hindoestaanse afkomst is dat nog eens uitvergroot.” Dat laat meteen zien dat ook genen invloed hebben.
Hoe minder stabiel het inwendige ecosysteem wordt, hoe meer ruimte er komt voor indringers, zegt Nieuwdorp. Maar wat de onbalans veroorzaakt? „Dat is de million dollar question.” Is het een kwestie van aanleg, komt het door overconsumptie van ultrabewerkt voedsel met veel vet en suiker en weinig vezels? „Ik denk dat de omgeving, onze voeding, belangrijker is dan aanleg. Maar hoe het werkt, weten we niet goed.”
Olietanker
Er zijn talloze metaforen denkbaar om het microbioom te beschrijven. Het is een afvalverwerker, die bepaalt welke stoffen er uit voeding worden vrijgemaakt. En die reststofjes, metabolieten, hebben invloed op andere processen in het lichaam, zoals leververvetting of insulinegevoeligheid. Processen die een rol spelen bij obesitas en diabetes type 2.
Een olietanker. Zo noemt Nieuwdorp het als hij uitlegt hoe de interactie tussen microbioom en diabetes type 2 (suikerziekte) eruitziet. Heel langzaam duwt het microbioom het lichaam richting diabetes. De afbraak van het inwendige ecosysteem gaat heel geleidelijk. „Tot er een kantelpunt komt, dan lijkt het proces te versnellen: van slank naar obesitas is een proces van jaren, van insulineresistentie naar diabetes type 2 duurt waarschijnlijk minder dan twee jaar. Ik denk dat het microbioom een belangrijke katalysator is van overgewicht naar diabetes.”
En het vervelende is: de goede bacteriestammen die je kwijt bent, komen als je gezond gaat eten niet zomaar weer terug. „Er zit een kracht achter het darmmicrobioom die altijd terug wil naar het oude”, zegt Nieuwdorp. Zoals bij obesitas het lichaam op allerlei manieren altijd terugduwt naar de oude balans, met het hoge gewicht. Dat maakt het voor mensen die zijn afgevallen ook zo moeilijk om hun lagere gewicht te behouden.
Na negen studies met poeptransplantaties bij ongeveer 385 mensen met overgewicht wereldwijd concludeert Nieuwdorp dat substantieel gewichtsverlies er op die manier niet in zit.
Lees ook
Het brein reageert bij obesitas niet goed op signalen uit de darmen
Akkermansia muciniphila
Poeptransplantaties zijn één weg. Een andere richting is kijken naar afzonderlijke bacteriën met gunstige eigenschappen.
Dertig tabletten ‘Akkermansia Gewichtscontrole’, online te koop voor 43,49 euro. Wetenschappelijk bewezen, mag er op het potje staan. Deze bacteriën in tabletvorm zijn het tastbare resultaat van een ontdekking die Muriel Derrien, toen promovenda van Willem de Vos, twintig jaar geleden deed. De nieuwe bacterie, die ze vernoemden naar de Nederlandse microbioloog Antoon Akkermans, betekende een volgende stap in het onderzoek naar het microbioom.
De Akkermansia muciniphila groeit op het darmslijm en versterkt daar de barrière die de slijmlaag, het mucus, vormt tegen indringers die voor lichte ontstekingen zorgen. Het soort ontstekingen dat ook te zien is bij mensen met obesitas. Zou de A. muciniphila mensen kunnen laten afvallen door die slijmlaag te versterken en ontstekingen te verminderen? Dat was de vraag.
Ook hier weer bleek gewichtsverlies bij muizen eenvoudiger dan bij mensen. „Maar de bacterie geeft wel verbeteringen in de stofwisseling”, kan De Vos nu zeggen, „en kan helpen het gewicht stabiel te houden en diabetes type 2 te voorkomen.”
De Vos zag dat A. muciniphila gepasteuriseerd – als dode bacterie dus – verrassend genoeg nog beter werkte dan levend. Hij dacht dat supplementenbedrijven wel geïnteresseerd zouden zijn. „Toen dat tegenviel ben ik er zelf maar mee begonnen. We moeten laten zien dat je iets kunt met al die publicaties.”
Akkermansia kan bij gezonde mensen tot 5 procent van het microbioom beslaan, en is daarmee een belangrijke darmbewoner, maar in het microbioom zijn meer dan duizend soorten bacteriën te vinden, waar stellig nog meer belangrijke spelers tussen zitten. Zo is ook de bacterie Anaerobutyricum soehngenii, een bacterie die de insulinegevoeligheid verbetert, onderweg naar het schap met voedingssupplementen.
Dat schap staat intussen vol probiotica, bacteriën met vermeende gezondheidseffecten. Max Nieuwdorp vraagt zich af of ze allemaal écht wat doen. De meeste bacteriën, zoals die in zuiveldrankjes, worden door het maagzuur om zeep geholpen nog voordat ze de darmen bereiken.
Vezels
Behalve naar de gemeenschap van micro-organismen (poep) of naar afzonderlijke bacteriën is er nog een manier om naar het microbioom te kijken: naar de voedingsstoffen die door bacteriën worden verwerkt en de gunstige stofjes die dat oplevert. En dan gaat het al snel over vezels – ‘prebiotica’ – en korteketenvetzuren.
Korteketenvetzuren, zoals butyraat en acetaat, zijn stofjes die gevormd worden bij het fermenteren van voedingsvezels door de darmbacteriën. Je zou ze de duizenddingendoekjes van het metabolisme kunnen noemen: in de darmen stimuleren ze de fermentatie en dempen ze ontstekingen. In de lever verbeteren ze de insulinegevoeligheid. In het brein zouden ze een gunstige invloed hebben op stofjes die voor verzadiging zorgen. Bekend is dat mensen die veel vezels eten – groente, fruit, peulvruchten, volkoren granen en noten – minder vaak overgewicht hebben. Maar of vezels omgezet in korteketenvetzuren mensen ook kunnen helpen afvallen?
Aan de universiteit in Maastricht willen onderzoekers weten wat korteketenvetzuren doen met bijvoorbeeld vetweefsel en spieren, en in de verbinding tussen hersenen en darmen, vertelt onderzoeker Emanuel Canfora. „We kijken hoe het microbioom verandert als we vezelsupplementen geven en of we dat kunnen linken aan verbeterde insulinegevoeligheid.” Op die manier hopen ze dat afvallers beter op gewicht blijven en te voorkomen dat overgewicht kantelt naar diabetes.
„Ieder lichaam reageert anders op voedingsvezels”, zegt Canfora. Hij is ervan overtuigd dat er geen standaard oplossing is. In het onderzoek in het Maastricht UMC+ draait alles om gepersonaliseerde voeding.
In het lab staat een model van een dikke darm. Het heeft de peristaltiek van een échte darm en de zuurgraad is regelbaar. In die kunstdarm gaat ontlasting van mensen met overgewicht die in het voorstadium van diabetes zitten, aangevuld met een vezelmix. Zo kunnen ze op individueel niveau veranderingen in het microbioom bekijken en testen welk vezelmengsel het gunstigste effect heeft. „Eerder zagen we dat sommige mensen die zo’n vezelmengsel kregen, meer energie verbruikten. Hierdoor slaan ze minder energie op waardoor ze minder snel aankomen. Ook hun insulinegevoeligheid verbeterde. Door personalisatie van het mengsel hopen we die elke deelnemer ervan profiteert.”
In een luchtdichte ‘fermentatiekamer’ worden de ademgassen van proefpersonen gemeten. Aan de hand van onder meer uitgeademde methaan en waterstof is aan te tonen op welk moment de darmbacteriën aan de slag gaan om de vezels om te zetten in korteketenvetzuren.
Het zijn allemaal manieren om beter te doorgronden wat er gebeurt in de black box die de darmen nog steeds zijn. „Het maakt een groot verschil of je ontlasting via een endoscoop in de darmen bekijkt of er iets uithaalt. Er worden ook pillen ontworpen die in de darmen opengaan en daar een stukje van meenemen. Maar het blijft een snapshot.”
Lees ook
De complexe connectie tussen darmen en depressie
Superman-bacteriën
Wat heeft een kwart eeuw onderzoek naar microbioom en obesitas nou eigenlijk opgeleverd? Max Nieuwdorp klinkt relativerend en optimistisch tegelijk. Optimistisch, omdat er nog veel te ontdekken is. Zo is in Amsterdam onlangs een proef gestart met genetisch gemodificeerde bacteriestammen. „Die moeten als levende fabriekjes in de darmen gunstige stoffen of hormonen produceren en minder slechte stoffen.” Nieuwdorp gelooft erin dat die „Superman-achtige bacteriestammen” op termijn de conventionele probiotica kunnen aanvullen.
Maar obesitas de wereld uit helpen via het microbioom, dat ziet Nieuwdorp niet zo snel gebeuren. „Overgewicht heeft zoveel oorzaken, en de invloed van hormonen is zoveel groter. Als het gaat om diabetes en gewichtsverlies moeten bacteriën echt een buiging maken voor medicijnen. Het beste dat we kunnen bereiken is dat mensen iets makkelijker op gewicht blijven en voorkomen dat ze diabetes type 2 krijgen.”
