Het is artsen en wetenschappers in de Verenigde Staten voor het eerst gelukt om een baby met een ernstige erfelijke aandoening te behandelen met een op maat gemaakte therapie die precies en alleen één kapot stukje in het dna repareert. Het gaat om een kind met CPS1-deficiëntie, een zeldzame stofwisselingsziekte. Zijn persoonlijke medicijn werd in enkele maanden gemaakt en goedgekeurd door het Amerikaanse agentschap voor medicijnveiligheid (FDA), terwijl dat proces in andere gevallen jaren duurt.
Anderhalve week geleden kreeg het inmiddels 9,5 maanden oude jongetje KJ zijn derde behandeling met het medicijn. De artsen en onderzoekers die zijn behandeling ontwikkelden, publiceerden hun resultaten donderdag in The New England Journal of Medicine.
CPS1-deficiëntie is een vorm van hyperammoniëmie, een extreem zeldzame stofwisselingsziekte waarbij de lever door een klein foutje in het dna geen ammoniak kan opruimen uit het bloed. Ammoniak is een giftig tussenproduct van de afbraak van eiwitten. Gezonde mensen zetten het om in het niet-schadelijke ureum. Mensen met CPS1-deficiëntie hebben een foutje in één van de enzymen van dat omzetproces, waardoor het opruimen van ammoniak stagneert. De stof kan zo via het bloed in de hersenen terechtkomen en allerlei ernstige klachten veroorzaken. De meeste kinderen met CPS1-deficiëntie zijn al vroeg na de geboorte ernstig ziek, en overleven de eerste piek of ontregeling van het ammoniakgehalte in het bloed niet.
Eiwitarm dieet
Vlak nadat het probleem bij de Amerikaanse baby werd gediagnosticeerd, schreef zijn behandelend arts een e-mail naar Kiran Musunuru, een onderzoeker op het gebied van gen-reparatie aan de Universiteit van Pennsylvania, met de vraag of hij een behandeling voor de baby kon maken. Musunuru deed al jaren onderzoek naar gen-reparatie bij veelvoorkomende genetische aandoeningen, een proces dat doorgaans jaren kost. Nu had hij slechts een paar maanden de tijd.
In de tijd dat de baby moest wachten op de behandeling, kreeg hij een eiwitarm dieet en glycerolfenylbutyraat, een medicijn dat meer mensen met stofwisselingsziektes krijgen. Dat middel verlaagt het gehalte ammoniak in het bloed. In die maanden was het jongetje niet buiten levensgevaar. Een griepje of infectie zou zijn ammoniakspiegel al hevig ontregelen.
CPS1-deficiëntie is het resultaat van een mutatie van één letter in het hele menselijke genoom, dat uit drie miljard letters bestaat. Zo’n letter staat voor een base. Om dat foutje op te lossen zetten de onderzoekers zogeheten base editing-technologie in. Ze verpakten daartoe een set werkzame moleculen in kleine vetbolletjes die vanuit het bloed in de levercellen kunnen worden opgenomen. Daar komt het dna-bewerkende enzym crispr-cas vrij dat samen met de meegeleverde instructie van een rna-molecuul op zoek gaat naar de mutatie en die heel precies verandert. Daardoor kan de levercel weer een functioneel enzym maken dat ammoniak verwerkt.
Levercellen aanpassen
In sneltreinvaart deden de onderzoekers dierproeven en andere laboratoriumproeven om de veiligheid van hun op maat gemaakte medicijn te testen. Na een halfjaar waren zij klaar voor het echte werk, de behandeling van KJ.
Binnen twee weken na zijn eerste behandeling kon het patiëntje net zoveel eiwitten eten als een gezonde baby van zijn leeftijd, maar hij had nog steeds het medicijn nodig dat ammoniak uit zijn bloed verwijderde. Het was een teken dat de behandeling er nog niet in was geslaagd het gen in álle levercellen aan te passen. 22 dagen later kreeg de baby zijn tweede behandeling. De dosis glycerolfenylbutyraat kon worden gehalveerd en zijn lichaam ruimde zonder moeite een paar virale infecties op, iets wat vóór behandeling ondenkbaar zou zijn geweest. Anderhalve week geleden kreeg het jongetje zijn derde behandeling.
Het is nog te vroeg om te zeggen of baby KJ helemaal kan stoppen met glycerolfenylbutyraat, maar hij eet en groeit goed en kan binnen korte tijd uit het ziekenhuis worden ontslagen. De grootste vraag is hoeveel schade zijn lever de afgelopen maanden al heeft opgelopen, en of een levertransplantatie op latere leeftijd hem bespaard zal blijven.
