Een mobiel stuk dna, dat van de ene naar de andere plek reist in het genoom van bacteriën, kan wellicht omgevormd worden tot een nieuw, precies instrument voor genetische manipulatie, om daarmee medische therapieën en gewassen te ontwikkelen. Na decennia van onderzoek aan dit mobiele stuk dna heeft een groep wetenschappers nu opgehelderd hoe het op heel specifieke plekken in het genoom aankoppelt, en daar vervolgens integreert. Het lukte ze om, via dit stuk dna, genen in de bacterie E. coli te brengen, of genen ervan uit te schakelen. Ze beschrijven dit in twee artikelen die deze woensdag zijn gepubliceerd in Nature.
„Dit is een fantastische ontdekking”, reageert Marcel Tijsterman, hoogleraar genoomstabiliteit aan het Leids Universitair Medisch Centrum en niet betrokken bij de studie. Hij roemt de „elegantie van het werk”.
Het mobiele stuk dna valt in de categorie van zogeheten transposable elements, transponeerbare elementen. Ze verplaatsen zichzelf door het genoom van organismen, of ze maken kopieën van zichzelf, waarna zo’n kopie op een andere plek in het genoom integreert. Als dat gebeurt op een plek waar zich een gen bevindt, kan dat gen uitgeschakeld worden. Ook kunnen deze transponeerbare elementen langere stukken dna (inclusief genen) verplaatsen of omkeren. Ze maken tot wel 40 procent van het totale genoom van sommige bacteriën uit, en in mais is het zelfs 85 procent. Daarmee hebben ze ook een grote invloed op de driedimensionale structuur van dna, en zo ook op de genetische activiteit.
De biotechnologie maakt gretig gebruik van dit mechanisme. De laatste jaren zijn er technieken ontwikkeld om heel precies stukken dna in het genoom van bacteriën, planten of dieren in te brengen. Een bekende is de crispr-cas-techniek, waar in 2020 de Nobelprijs voor Scheikunde naartoe ging. Het crispr-onderdeel codeert voor een sequentie van 20 dna-letters, en hecht aan een complementaire 20-lettercode in het genoom, waarna het cas-onderdeel op die plek het dna in tweeën knipt. Daartussen kan een gen worden gezet.
Werkt de techniek ook bij zoogdieren en planten? Dat is nog de vraag
Het mobiele stuk dna waarover nu is gepubliceerd, is verwant aan crispr-cas, zegt biochemicus Raymond Staal (Wageningen University & Research), die aan dit systeem werkt. Het mobiele stuk dna behoort tot de familie van eenvoudigste transponeerbare elementen: insertion sequences. Die worden aangetroffen in bacteriën. De onderzoekers richtten zich op één specifiek lid van die familie, het IS110-element. Het knipt zichzelf op de ene plek uit het genoom, om vervolgens op een andere plek te integreren. Als IS110 zichzelf uitknipt, wordt een deel ervan vertaald in boodschapper-rna en vervolgens in het eiwit recombinase. De ontdekking nu is dat een ander deel van IS110 ook wordt vertaald, maar blijft ‘hangen’ in het rna-stadium. De wetenschappers noemen dit stuk „bridge rna”. Het brug-rna koppelt op een specifieke plek aan een dna-code in het genoom, en het koppelt tegelijk aan IS110. De onderzoekers hebben deze bindingen in beeld weten te brengen – daar gaat één van de twee publicaties over. Het brug-rna brengt dus IS110 bij de plek van het bacteriegenoom waar het kan integreren. Het recombinase zorgt dat dat ook gebeurt.
Dit IS110-systeem is in zekere zin beter dan crispr-cas, zegt Staals. „Ik moet steeds uitleggen dat crispr-cas weliswaar heel precies werkt, maar het zet alleen een knip ergens in een genoom. Wil je vervolgens genen inbrengen dan heb je daarvoor aanvullende technieken nodig. Maar het IS110-systeem doet dat allebei.” Wel is het de vraag „of het ook in zoogdieren- en plantencellen werkt”.
Tijsterman heeft een andere kanttekening. De code waarmee het brug-rna de koppelingen maakt, bestaat uit slechts 8 tot 10 letters. Bij E. coli is de kans klein dat die code vaak voorkomt. Maar in het veel grotere genoom van planten, of van de mens, komt zo’n korte code heel vaak voor. „De kans dat je genen op een ongewenste plek inbrengt is groter.” Tijsterman verwacht wel dat nu een zoektocht op gang komt naar de circa 30 IS-families. „Misschien is er een familielid waarbij de code uit meer letters bestaat.”
