De mogelijke bijwerkingen van hormonale anticonceptie krijgen steeds meer aandacht. Een daarvan is een verhoogd risico op depressie, wat in uiterste gevallen zou kunnen uitmonden in een verhoogd risico op suïcidaal gedrag. Maar het is nog onduidelijk hoe hormonen deze invloed op stemming precies kunnen hebben en waarom veruit de meeste vrouwen daar helemaal geen last van hebben.
Het Nederlands Herseninstituut berichtte over nieuw onderzoek dat mogelijk een verklaring kan geven voor hoe de pil zou kunnen leiden tot een verhoogd suïciderisico bij sommige vrouwen. Het gaat om onderzoek dat deel uitmaakt van het promotieonderzoek van neurowetenschapper Lin Zhang.
Zhang onderzocht voor haar promotieonderzoek wat je in de hersenen van iemand na suïcide kan terug zien en vond onder andere dat er in bepaalde hersengebieden meer receptoren voor progesteron aanwezig waren. Progesteron is een geslachtshormoon dat in synthetische vorm ook in de pil zit.
Zhangs onderzoek maakt deel uit van een onderzoeksgroep die wordt geleid door arts en neurobioloog Dick Swaab. Swaab vertelt in een videogesprek dat Zhangs onderzoek laat zien dat er een verschil te zien is in het brein tussen iemand met een depressie en iemand die ook suïcidale gedachtes heeft: „Er blijken specifieke circuits en celtypes betrokken bij zelfdoding. In de praktijk geven mensen die suïcidale gedachtes hebben vaak aan dat hun hoofd ontzettend vol zit. Er is een vreselijke gedachtestroom waar ze vanaf willen. Dit staat soms los van depressieve klachten.”
Deens bevolkingsonderzoek
Er is reden om aan te nemen dat de pil bij sommige vrouwen niet alleen de kans op depressie, maar ook op suïcide vergroot. Een grootschalig Deens bevolkingsonderzoek uit 2018 is een veel aangehaalde studie waaruit bleek dat vrouwen die de pil slikten meer kans hadden om depressieve klachten te ontwikkelen, maar ook dat ze meer kans hadden op zelfdoding. Vrouwen die een anticonceptiepil slikten hadden bijna 2 keer meer risico om een suïcidepoging te doen, dan vrouwen die de pil niet slikten. Vooral bij jonge vrouwen tussen de 15 en 19 bleek deze correlatie sterk.
Dit soort statistisch onderzoek kan op zichzelf nog geen oorzakelijk verband aantonen. Er zou nog een achterliggende reden kunnen zijn dat sommige vrouwen zowel stemmingsproblemen ontwikkelen als ervoor kiezen om aan de pil te gaan. Levensstijl, de leeftijd van de eerste ongesteldheid of sociaal-economische achtergrond zouden bijvoorbeeld een rol kunnen spelen.
Om wel een causaal verband aan te tonen zou er eigenlijk onderzoek moeten worden gedaan waarbij één groep vrouwen de pil krijgt en een andere groep een placebo.
Psycholoog Estrella Montoya deed tijdens en na haar promotie aan de Universiteit Utrecht onderzoek naar de invloed van hormonen op emoties en bracht onlangs het boek Hormonen en vrouwen uit, waarin ze onder andere de relatie tussen de pil en depressie bespreekt.
Over de telefoon legt ze uit dat placebogecontroleerd onderzoek naar zelfdoding en pilgebruik niet kan worden gedaan. Het zou niet ethisch zijn om vrouwen te vragen daaraan mee te doen. „In verband met stemmingsklachten en pilgebruik is placebogecontroleerd onderzoek wel gedaan. Je kan je afvragen of dat eigenlijk wél ethisch is.”
Verschillende onderzoeken naar een causaal verband tussen de pil en depressie geven uiteenlopende resultaten. Het ene onderzoek vindt wel een verband tussen de pil en depressie en het andere niet. Een recente meta-analyse concludeerde daarom dat er geen effect is.
Montoya: „Het is makkelijk om meteen te concluderen dat er dus geen effect is. Maar je kan ook kijken naar de verschillende soorten bias die kunnen meespelen in de onderzoeken die geen effect vinden.”
Een voorbeeld dat ze aanhaalt is dat veel vrouwen die bereid zijn om mee te doen aan het onderzoek misschien al weten dat ze oké zullen reageren op de pil, omdat ze die eerder al een keer hebben gebruikt. Ook leeftijd kan een rol spelen. Er is onderzoek dat erop wijst dat vooral jonge pilgebruiksters depressieve klachten kunnen ervaren. „Als die niet meedoen aan het onderzoek, vind je misschien ook geen effect.”
Placebogecontroleerd onderzoek bij vrouwen die eerder last hebben gehad van stemmingsklachten bij de pil laat wel een duidelijk effect zien. Montoya: „Dat geeft dus wel een reden om aan te nemen dat het causale effect er is, al is het dus bij een specifieke groep vrouwen.”
Afgelopen zomer is een ander Brits bevolkingsonderzoek gepubliceerd dat heeft geprobeerd om rekening te houden met de mogelijke alternatieve verklaringen voor het Deense onderzoek.
Door te kijken naar zussen uit dezelfde familie en hun pilgebruik, konden de onderzoekers mogelijke alternatieve verklaringen uitsluiten. Montoya: „Uit die studie kan je ook wel concluderen dat de pil een causaal effect lijkt te hebben op stemming.”
Montoya benadrukt dat het nog steeds gaat om een specifieke groep vrouwen: „Er is bewijs dat de pil stemmingsklachten kan veroorzaken. Maar we weten ook dat niet iedereen dat effect gaat ondervinden. Wie het wel gaat merken en wie niet, dat is de grote vraag.”
Lees ook
Pil kán leiden tot depressie of lager libido
Progesteron in het brein
Om beter te begrijpen hoe de pil bij sommige vrouwen een effect op stemming kan hebben is meer onderzoek nodig, onder andere naar wat de hormonen in de pil precies doen in het lichaam en het brein.
Alle anticonceptiepillen bevatten een vorm van synthetische progesteron. Sommige merken bevatten een combinatie van synthetisch progesteron en oestrogeen. De Deense studie zag zowel bij de pillen met als zonder oestrogeen een verhoging van het suïciderisico.
Swaab vertelt dat dit een van de redenen was dat hij en Zhang besloten om in het hersenonderzoek te kijken naar de aanwezigheid van progesteronreceptoren in het brein bij mensen na zelfdoding.
Progesteron is voornamelijk bekend als geslachtshormoon bij vrouwen, maar zowel mannen als vrouwen maken ook progesteron aan in de bijnieren en in de hersenen. De hersenen kunnen ook worden beïnvloed door progesteron. Progesteronreceptoren in hersencellen zorgen namelijk voor de aanmaak van andere stofjes die de werking van het brein veranderen.
Zo kunnen geslachtshormonen invloed hebben op de werking van de hersenen. En de synthetische progestagenen in de pil hebben ook invloed op de werking van het brein, al is het nog onduidelijk op welke manier precies.
Tijdens de menstruatiecyclus van een vrouw maakt het corpus luteum dat zich om de eicel heeft gevormd in de fase voordat de vrouw ongesteld wordt, progesteron aan. Hierdoor stijgt de progesteronspiegel in het bloed. Als de eicel onbevrucht is daalt de progesteronspiegel weer en begint de ongesteldheid.
Wat de invloed van deze progesteronschommelingen precies is op de hersenen is nog niet helemaal duidelijk. Swaab: „De vraag is bijvoorbeeld ook nog hoeveel procent progesteron er in de hersenen terechtkomt als het in de eierstokken is aangemaakt, en wat de hersenen zelf aan progesteron aanmaken.”
De periode voor de ongesteldheid staat bekend als de fase van de cyclus waarin vrouwen zich over het algemeen minder goed voelen. In haar boek noemt Montoya als één van de mogelijke verklaringen het schommelende niveau van allopregnanolon, een omzettingsproduct van progesteron dat een kalmerend effect lijkt te hebben.
Swaab vertelt dat vrouwen vaker tot zelfdoding komen op het moment dat het progesteronniveau in het bloed daalt en de ongesteldheid begint. „Hetzelfde zien we in de periode na zwangerschap als progesteron snel naar beneden gaat.”
De groep van Swaab vond dat het hersengebied dat voornamelijk gevoelig is voor progesteron onderin de hypothalamus ligt, in de nucleus infundibularis. Dit geldt voor zowel mannen als vrouwen en voor alle leeftijden. De gebieden in de hypothalamus waar de onderzoekers progesteronreceptoren vonden reguleren verschillende functies: onder andere de aanmaak van nieuwe hersencellen, stressreacties, slaap, metabolisme en seksespecifiek gedrag.
Dat nu voor het eerst duidelijk kon worden gezien waar progesteron vooral werkt in het brein, is onder andere dankzij het feit dat het Herseninstituut toegang heeft tot de grote hoeveelheid hersendonaties bij de Nederlandse Hersenbank, ook van mensen bij wie euthanasie is verricht en mensen met suïcidale gedachten.
Zhang zag dat bij mensen met suïcidale gedachten progesteronreceptoren in grotere hoeveelheid aanwezig waren in cellen in de nucleus infundibularis. Deze cellen maken onder invloed van de progesteronreceptoren opiaatachtige stoffen aan, stoffen die al uit eerder onderzoek een rol bleken te spelen bij suïcide.
Voorbij de menopauze
Swaab denkt dat dit een mogelijk mechanisme kan aanwijzen hoe het synthetische progesteron in de pil bij sommige vrouwen kan zorgen voor een verhoogde kans op suïcide. De groep van Swaab concludeert onder andere dat bij vrouwen met depressies voorzichtig moet worden omgegaan met anticonceptiepillen die veel synthetische progesteron bevatten.
Montoya vindt het wat ver gaan om direct een vertaling te maken naar de praktijk. Het is volgens haar nog niet duidelijk of het onderzoek van Swaab een mechanisme aanwijst dat de relatie tussen pilgebruik en suïciderisico kan verklaren.
De belangrijkste reden is volgens Montoya dat het onderzoek niet specifiek is opgezet om naar pilgebruikers te kijken. „Sommige vrouwen in de studie waren bovendien al voorbij de menopauze en hebben waarschijnlijk een andere hormonale huishouding dan de gemiddelde pilgebruiker.”
Ook is niet zeker wat precies het effect zou zijn van het synthetische progesteron dat in de pil zit op de progesteronreceptoren. Synthetisch progesteron, ook wel ‘progestageen’ genoemd, heeft namelijk een andere structuur dan natuurlijk progesteron.
Montoya denkt dat het onderzoek van het Herseninstituut wel een richting aanwijst voor verder onderzoek. Maar voor het feit dat sommige vrouwen die de pil slikken stemmingsklachten ervaren zijn volgens haar veel verschillende andere verklaringen mogelijk. „Het kan ook liggen aan het feit dat de aanmaak van natuurlijk oestrogeen en progesteron wordt onderdrukt door de pil. Of dat vrouwen aan de pil minder testosteron aanmaken, of dat het stresssysteem anders gaat werken. En het kan ook weer een combinatie zijn van al deze hypotheses.”
In de tussentijd raadt Montoya de pil niet af aan jonge vrouwen. „Sommige vrouwen ervaren juist gunstige effecten van de pil. Het kan premenstruele klachten verminderen. Het merendeel ervaart helemaal geen effect op stemming. Het is vooral belangrijk dat je het als vrouw in de gaten houdt en het aangeeft bij de huisarts als je je niet goed voelt.”
Is er geen enkele indicatie welke vrouwen misschien vatbaar zijn voor de effecten van de pil op stemming? Montoya denkt dat het zou kunnen dat vrouwen die al eerder last hebben gehad van depressieve klachten ook eerder last kunnen krijgen van de pil, maar benadrukt dat er nog meer onderzoek naar moet worden gedaan.
Swaab weet uit de praktijk dat gynaecologen rekening houden met een verhoogd risico bij vrouwen met depressieve klachten: „Bij huisartsen staat dit helaas alleen nog niet zo in het protocol.”
