Hoe stem je medicatie beter af op kinderpatiënten?

Van de medicijnen tegen hart- en vaatziekten die zieke kinderen krijgen voorgeschreven, is slechts 30 procent geregistreerd als veilig en effectief voor de betreffende leeftijdsgroep. Voor ruim de helft van deze medicijnen bestaat alleen zwak bewijs dat ze veilig en effectief zouden zijn. Dat klinkt niet best, maar er is hoop op verbetering: kennis over hoe het kinderlichaam met medicijnen omgaat, kan helpen dit zwakke bewijs te versterken. Dat ontdekte kinderarts-in-opleiding Nori Smeets. Op 7 maart verdedigde zij haar proefschrift aan de Radboud Universiteit Nijmegen.

Jaarlijks slikken zo’n twee miljoen kinderen in Nederland een geneesmiddel, variërend van paracetamol of antibiotica tot medicijnen bij hartaandoeningen. Veel van die geneesmiddelen zijn niet officieel geregistreerd als veilig en effectief bij de betreffende leeftijdsgroep. „Dat komt doordat medicijnonderzoek bij kinderen lastig is”, vertelt Smeets. „Het is gebonden aan strenge restricties. Daarnaast zijn er vaak maar weinig kinderen met een bepaalde aandoening in een bepaalde leeftijdsgroep.”

Niet simpel omrekenen

Kinderlichamen werken anders dan de lichamen van volwassenen, legt ze uit. Daarom kun je de dosis voor volwassenen niet simpelweg omrekenen naar het lichaamsgewicht van het kind. „Een kinderlichaam gaat anders met het medicijn om”, vertelt Smeets. „Het medicijn wordt bijvoorbeeld minder snel of juist sneller opgenomen, verspreid, omgezet en weer uitgescheiden. Die vier processen samen noemen we de farmacokinetiek.”

Die farmacokinetiek verandert snel met de leeftijd van het kind – en niet volgens een rechte lijn. Voor bepaalde geneesmiddelen neemt de uitscheiding in de babytijd bijvoorbeeld eerst toe en daarna weer af. En zo kan het gebeuren dat een kind een te lage spiegel van het medicijn in het bloed heeft, waardoor het niet goed werkt – of juist een te hoge, wat gevaarlijk kan zijn.

Al met al krijgen kinderen gemiddeld in de helft van de gevallen hun geneesmiddel off-label voorgeschreven: de leeftijdsgroep, dosis of manier van toediening is anders dan waarvoor het middel is geregistreerd. „Dat percentage verschilt per medicijngroep”, nuanceert Smeets. „Hart- en vaatmedicijnen scoren relatief slecht, met 70 procent off-labelgebruik. Van de astma- en allergiemedicijnen is dat 24 procent.”

‘Off-label’ betekent overigens niet dat er geen enkel bewijs is dat het geneesmiddel voor kinderen effectief en veilig is, benadrukt Smeets. Vaak zijn er wel degelijk studies gepubliceerd. „Maar wij ontdekten dat dit bewijs slechts in 14 procent van de gevallen van hoge kwaliteit is, dus gebaseerd op grote, placebo-gecontroleerde studies.”

Kinderformularium

In Nederland bestaat sinds 2008 het zogeheten Kinderformularium: een database, samengesteld door een team van experts, die alle beschikbare informatie over de veiligheid en effectiviteit van geneesmiddelen voor kinderen bijeenbrengt. Directeur hiervan is Saskia de Wildt, kinderarts en hoogleraar klinische farmacologie bij het Radboudumc in Nijmegen en begeleider van het onderzoek van Smeets. „Het Kinderformularium dient nu als richtlijn voor de doseringen van geneesmiddelen bij kinderen”, zegt Smeets. „Heel belangrijk, maar er was geen overzicht van welk bewijs nu ten grondslag lag aan al deze doseeradviezen.”

Dat overzicht maakte Smeets. Daarnaast onderzocht ze andere mogelijke manieren om een doseeradvies te ondersteunen, naast klinische trials. „Bijvoorbeeld op basis van farmacokinetiek”, zegt Smeets. „Neem nu die hart- en vaatmedicijnen waarvan aan kinderen 70 procent off-label wordt voorgeschreven. Driekwart daarvan gebeurt op basis van zwak bewijs voor effectiviteit. Maar 60 procent dáárvan zou je kunnen aanvullen met bestaande studies over de farmacokinetiek, die wél sterk bewijs leveren voor de juiste dosering.”

Hier is wel enige nuance nodig: de farmacokinetiek zegt op zichzelf niets over de werking van het geneesmiddel, bijvoorbeeld op moleculair niveau. „Dat mechanisme kan bij kinderen best anders zijn dan bij volwassenen, net zoals ziektebeelden bij hen een andere oorzaak kunnen hebben”, zegt Smeets. „Daarom zul je het effect van medicijngebruik altijd goed moeten monitoren.”

Nierfunctie

Om de farmacokinetiek in de kliniek toepasbaar te maken, wilde Smeets graag een manier ontwikkelen om die bij jonge kinderen beter te voorspellen. Daarom onderzocht ze de nierfunctie bij pasgeborenen– een belangrijk factor die de farmacokinetiek bepaalt. „De nierfunctie blijkt in de eerste vijf levensdagen te verdubbelen”, zegt ze, „en daarna gestaag toe te nemen tot 28 dagen. Maar er is grote individuele variatie, ook afhankelijk van de ziekte van het kind.”

Artsen zouden daarom eigenlijk de nierfunctie van het kind moeten kennen voordat ze een medicijn voorschrijven. Meten van de nierfunctie is lastig, maar schatten aan de hand van een lichaamseigen stof – kreatinine – kan wel. De Nijmeegse onderzoekers ontwikkelden een manier om die nierfunctie goed te schatten bij zieke pasgeborenen en kinderen. Smeets: „Artsen van het Radboudumc krijgen die geschatte nierfunctie nu al te zien als ze in een patiëntendossier kijken, en kunnen doseringen daarop aanpassen. Perfect is het nog niet, maar het is klinisch wel een grote stap vooruit.”