Het einde van Y, of hoe een woelmuis kan leven zonder mannelijk geslachtschromosoom

In het noordwesten van Iran, een randje Azerbeidzjan en het meest oostelijke puntje van Turkije leeft de Transkaukasische woelmuis. Hij gedraagt zich zoals alle woelmuizen dat doen. Holletjes graven, knagen met zijn lange tanden en het koude seizoen overbruggen in winterslaap. Transkaukasische woelmuispups ontwikkelen zich tot volkomen normale mannetjes en vrouwtjes, die voldoende nakomelingen krijgen om de soort in stand te houden.

Maar in genetisch opzicht is Ellobius lutescens een bijzonder geval. Mannetjes bezitten namelijk, net als de vrouwtjes, geen Y-chromosoom. Genetisch kun je de geslachten dus niet onderscheiden. Dat intrigeert Willy Baarends, universitair hoofddocent ontwikkelingsbiologie aan het Erasmus MC: wat bepaalt het geslacht in de woelmuis? „We kunnen veel leren van deze evolutionaire uitzondering.” Er zijn slechts enkele zoogdiersoorten bekend waarbij het Y-chromosoom volledig is verdwenen.

De meeste diersoorten komen in twee smaken: man of vrouw. Waarom zijn er überhaupt geslachten, en waarom precies twee? Het biologische geslacht is afhankelijk van wat voor geslachtscellen een organisme maakt. „Het klinkt onpraktisch om twee geslachten te hebben, want dan kun je niet voortplanten met de helft van de populatie. Maar evolutionair gezien is het handig om ofwel veel kleine geslachtscellen te maken, ofwel weinig grote. Daarom hebben we er twee, niet meer en niet minder”, vertelt Baarends. Bij geslachtelijke voortplanting combineren genen van zowel een man als een vrouw tot unieke individuen. De nieuwe combinaties met subtiele verschillen maken een soort weerbaarder voor een veranderende omgeving.

De Transkaukasische woelmuis moet ooit wel een Y-chromosoom hebben gehad

Heel anders gaat dat bij simpeler organismen – die planten zich vaak ongeslachtelijk voort. Eencelligen, zoals bacteriën, delen zich simpelweg in twee. Het zijn klonen: de dochtercellen zijn identiek aan de moedercel. Dit kost minder energie dan geslachtelijke voortplanting, maar is vanwege het gebrek aan uitwisseling van genen evolutionair nadeliger. Sommige dieren, zoals de rondworm Caenorhabditis elegans, kunnen zichzelf bevruchten. Normaliter kiest een hermafrodiet voor de makkelijke weg en bevrucht haar eicellen met eigen zaadcellen, maar wanneer het voortbestaan van haar familielijn in gedrang komt, kiest het wormpje voor bevruchting door een mannetje. Dat levert meer eitjes op.

Geslachtscellen ontstaan door meiose, een celdeling waarbij de moedercel alle genetische informatie (bij de mens opgeslagen in 46 chromosomen, bij de woelmuis in 17) verdeelt over twee dochtercellen. Dit zijn de eicellen of zaadcellen. Bij bevruchting versmelten beide en bestaat het genoom weer uit een complete chromosomenset. Net voor meiose vindt recombinatie plaats, waarbij de ouderlijke chromosomenparen stukken dna met elkaar uitwisselen. Zo ontstaat er nog meer genetische variatie in het nageslacht. Bovendien kunnen fouten in het dna zo ongedaan worden gemaakt.

Spottende bijnamen

In zoogdieren, maar ook buideldieren, vogels, veel insecten en sommige reptielen, bepalen je geslachtschromosomen welk type geslachtscellen je lichaam kan produceren. Bij zoogdieren is dat de combinatie van X- en Y-chromosomen. Bij twee X-chromosomen is je biologische geslacht vrouwelijk doordat je eicellen kan maken. Bezit je een X en een Y, dan maakt je lichaam in de regel zaadcellen aan en ben je mannelijk.

Bij een kijkje in de celkern van Transkaukasische woelmuizen tref je een enkel X-chromosoom aan, ongeacht of het dier een mannetje of vrouwtje is. De soort moet ooit wel een Y-chromosoom hebben gehad. Dat leiden onderzoekers af uit de gerelateerde huismuis en nauwere verwant de Zuidelijke woelmuis Ellobius fuscocapillus, waarvan de mannetjes wel een Y-chromosoom bezitten. Hun Transkaukasische familielid moet deze dus in de loop der evolutie zijn kwijtgeraakt.

Voorafgaand aan zijn verdwijning stelde het Y-chromosoom van de woelmuis waarschijnlijk al niet zo veel meer voor, is de theorie van biologen. Dat geldt voor veel zoogdieren. Het menselijke Y-chromosoom is bijvoorbeeld niet het kleinste, maar qua aantal genen wel het meest dunbevolkte chromosoom. Van de ongeveer zestig miljoen basenparen is het overgrote gedeelte loze ruimte: repeterende stukjes die niet coderen voor eiwitten. Het mannelijke geslachtschromosoom bezit nog zo’n zestig genen, waar zijn X-tegenhanger er wel duizend telt. Dit heeft het Y-chromosoom vaak tot spottende bijnamen als ‘genenwoestijn’, ‘genenkerkhof’ of ‘genetisch niemandsland’.

Verkeerde recombinatie

Toch is deze kleinering niet geheel op zijn plaats, want het menselijke Y-chromosoom draagt op meerdere manieren bij aan mannelijke ontwikkeling. Y bezit allerlei belangrijke ‘huishoudgenen’, die celfuncties zoals stofwisseling reguleren, en genen die verantwoordelijk zijn voor zaadcelproductie, de spermatogenesegenen. Ook herbergt het chromosoom SRY (sex-determining region of Y). Dit gen initieert de ontwikkeling van het mannelijke geslacht, door een cascade van andere genen in werking te zetten. Zelf is het gen slechts een paar uur tijdens de zwangerschap actief. Andere genen nemen daarna de verdere ontwikkeling op zich.

Embryo’s bezitten de blauwdruk voor zowel mannelijke als vrouwelijke geslachtsorganen. „Niet alle spermatogenesegenen liggen op het Y-chromosoom”, legt Baarends uit. „Mannen hebben ook alle genen om eicellen te maken, alleen die gebruiken ze niet.” Als klein celklompje in de baarmoeder vormt ieder embryo zowel de gangen van Müller, voorlopers van eileiders, als de gangen van Wolff, die kunnen ontwikkelen tot zaadleiders. SRY stimuleert via andere genen een hormoon dat deze gangen van Müller afbreekt. Het embryo ontwikkelt zich dan tot mannetje. Is SRY afwezig, dan verschrompelen de toekomstige zaadleiders.

Het gehele Y-chromosoom is dus niet vereist voor geslachtsbepaling. Iemand met twee X-chromosomen waarbij het SRY-gen door een verkeerde recombinatie op één van de X-chromosomen is beland, ontwikkelt zich tot een jongen. En andersom groeit iemand met XY maar zonder SRY-gen op tot vrouw.

Het Y-chromosoom is dé plek voor een spermatogenesegen om te nestelen

Willy Baarends universitair hoofddocent ontwikkelingsbiologie

Het permanent overlopen van SRY naar een ander chromosoom zou een voor de hand liggend antwoord kunnen zijn in het woelmuismysterie. „We hebben aanwijzingen dat in Ellobius lutescens een paar oude Y-genen op de X terecht zijn gekomen. Dat verklaart waarom de beestjes nog vruchtbaar zijn”, zegt Baarends. Maar in een zoektocht door alle chromosomen van de woelmuis bleek SRY niet te vinden: het geslachtsbepalende gen is samen met het Y-chromosoom verdwenen.

Hoe verschillend X en Y nu ook zijn, ze zijn ontstaan uit een gemeenschappelijke voorouder. Ongeveer 300 miljoen jaar geleden was het Y-chromosoompje een gelijke aan het X-chromosoom. Toen waren het nog chromosomen die geslacht niet beïnvloedden.

Leo Beukeboom, hoogleraar evolutionaire genetica aan de Rijksuniversiteit Groningen, onderzoekt de evolutie van geslachtsbepaling. „Deze geslachtschromosomen zijn waarschijnlijk ontstaan in hermafrodieten zoals C. elegans. Het startpunt van de divergentie was de verschijning van een gen op het Y-chromosoom dat voordeel levert voor mannen, maar juist een nadeel voor vrouwen.”

Evolutionair voordeel

„Het Y-chromosoom is dé plek voor een spermatogenesegen om te nestelen. Zo’n gen geeft meteen zijn evolutionaire voordeel door aan het nageslacht. Zo wordt er goed op geselecteerd en verspreidt dit gen zich snel door de populatie,” legt Baarends uit.

„Dit gen mocht niet uitwisselen met het toekomstige X-chromosoom, want dan zouden alle nakomelingen hetzelfde geslacht krijgen. Er ontstond een regio op het Y-chromosoom die niet meer recombineert met X”, zegt Baarends.

In zo’n stuk dna komen, net zoals overal, mutaties voor. Maar zonder de mogelijkheid van recombinatie blijven die fouten bestaan en neemt hun aantal in de loop van generaties toe. Baarends: „Die niet-recombinerende regio voorkwam reparatie. En een Y komt nooit een andere Y tegen, dus die mutaties blijven opstapelen. Daardoor degenereert het chromosoom.” Uiteindelijk is Y 97 procent van de oorspronkelijke genen verloren, X slechts 2 procent. Vandaar nog bijnaam voor Y: ‘gedegenereerd X-chromosoom’.

„Geslachtschromosomen die in enkelvoud in de cel voorkomen zijn gedoemd om te muteren en degenereren”, zegt Baarends. De geslachtsbepaling in vogels bevestigt dit idee. Daar maken geslachtschromosomen ook de dienst uit, maar werkt het precies andersom. Niet de mannetjes maar de vrouwtjes zijn eigenaar van twee verschillende geslachtschromosomen. Om verwarring met het systeem in zoogdieren te voorkomen, duiden biologen mannetjes met ZZ en vrouwtjes met ZW aan. De omvang van W is vaak nog maar een schijntje van die van het Z-chromosoom.

Het verschilt zo goed als per soort

Leo Beukeboom hoogleraar evolutionaire genetica

Het evolutionaire verhaal van de Transkaukasische woelmuis is uitzonderlijk, maar niet uniek. Ook de stekelrat Tokudaia osimensis, afkomstig van het Japanse eilandje Amami, heeft geen Y-chromosoom en geen SRY. Evolutiebiologen losten vorig jaar het geslachtsbepalingsraadsel bij dit knaagdier op. Een stukje dna-code op chromosoom 3 heeft de taak van SRY overgenomen: het veroorzaakt dezelfde kettingreactie. Chromosoom 3 mét dit stukje code dopen wetenschappers tot het nieuwe mannelijke geslachtschromosoom van de rat. „Naar verwachting krimpt ook dit nieuwe geslachtschromosoom op den duur. Dat past in de evolutionaire cyclus van geslachtschromosomen: het seksdeterminatiegen kan telkens op een ander chromosoom terecht komen en degeneratie veroorzaken”, vertelt Beukeboom.

Voordat het Y-chromosoom in Ellobius misbaar werd, moest er een vervangende manier van geslachtsbepaling komen. „We denken dat de SRY van de woelmuis matig werkte en dat er, net als bij de Japanse stekelrat, ondertussen een nieuw Y-chromosoom is ontstaan met een gen dat SRY overschaduwt. En op een gegeven moment moeten ook de spermatogenesegenen van Y naar een ander chromosoom zijn verhuisd,” zegt Baarends. „Maar zeker weten doen we het niet. We kunnen op een nieuw mechanisme stuiten, maar ook een aanpassing van een klein schakeltje dat we al kennen.”

Beukeboom benadrukt ook dat er van alles aan de hand kan zijn. „Van insecten weten we dat er ontzettend veel varianten van geslachtbepalende genen zijn. Het verschilt zo goed als per soort. Dus ook voor de woelmuis is het lastig te voorspellen wat we kunnen aantreffen.”

Wegrottende Y

Al laten beide knaagdiersoorten zien dat het Y-chromosoom verloren kan gaan, betekent dit niet dat het menselijke Y-chromosoom hetzelfde lot toebedeeld is. Sinds afgelopen eeuwwisseling steggelen evolutiebiologen over het onderwerp. Aanhangers van het wegrottende Y voorspellen dat, gebaseerd op de snelheid van degradatie in het verleden (zo’n drie tot zes genen per miljoen jaar), de menselijke versie over tien miljoen jaar niet meer is. „Het zou kunnen”, zegt Beukeboom. „Maar dan moeten eerst al die essentiële genen en het mannelijke geslachtsbepalingsgen op andere chromosomen terechtkomen.”

Sceptici wijzen op het ongeleidelijke verloop van deze degradatie: net na het ontstaan van Y ging de afbrokkeling in sneltreinvaart, om vervolgens af te vlakken. Een studie die menselijke Y-chromosomen vergeleek met die van onder andere buidelratten, stieren en chimpansees, wees uit dat het aantal genen op het menselijke Y de afgelopen 25 miljoen jaar constant is gebleven. Bovendien heeft het Y-chromosoom een aantal handigheden geëvolueerd die tegen verdere aftakeling behoeden. Eén daarvan is het maken van reservekopieën van genen. De kans is kleiner dat deze verloren gaan, doordat ze met zichzelf kunnen recombineren.

Mannen hoeven er dus voorlopig niet voor te vrezen dat hun Y-chromosoom zomaar zal verdwijnen. En mocht-ie dat toch doen, dan is mannelijkheid zelve nog niet ten dode opgeschreven – dat leert de woelmuis.