Het eeuwige leven bestaat, in de Middellandse Zee. Voor andere schepselen komt ouderdom met gebreken

De hoofdrol in de eerste 25 minuten van de nieuwste film met Indiana Jones gaat naar een Harrison Ford van half zijn huidige leeftijd. Met digitale animatie is de acteur voorzien van een jeugdig gezicht zodat we getuige kunnen zijn van een flashback naar zijn gloriejaren als energieke archeoloog-avonturier jagend op kunstrovende nazi’s. De overgang naar een geriatrische Jones in het New York van 1969, een morsige en bittere oude man in een vervuild appartement die zich wankelend en steunend beweegt door een wereld die hij niet meer begrijpt, is schrijnend. Zelfs helden als Indiana Jones worden oud en hulpbehoevend.

Het is een feit des levens dat zo vanzelfsprekend is dat we er eigenlijk niet bij stilstaan. Mensen, dieren, planten en andere organismen worden oud, gebrekkig en gaan uiteindelijk dood. In onze huiselijke omgeving zijn we direct getuige van de aftakeling. Twintig jaar geleden kon opa nog fietsen en boodschappen doen, tien jaar geleden kon hij nog zonder rollator door het huis bewegen en vandaag de dag komt-ie eigenlijk zijn bed niet meer uit. Over een paar jaar is het afgelopen met opa’s lichaam. Onze huisdieren takelen nog veel sneller af, en de oude beuk op de hoek van de straat heeft de laatste jaren steeds meer takken verloren en haar blaadjes worden elk jaar minder, kleiner, en geliger.

Dat we er niet bij stilstaan komt ook doordat het proces zo lijkt op met wat we kennen van levenloze voorwerpen en objecten. Na jarenlang gebruik gaan er aan een wasmachine ook steeds meer knopjes kapot en werkt het slot niet zo goed meer, dus natuurlijk dat onze lichamen ook aan slijtage onderhevig zijn. Toch gaat die vergelijking niet op, want levende organismen, in tegenstelling tot apparaten, hebben verregaande vermogens tot zelfreparatie.

Als er bij de celdeling een verkeerde bouwsteen in het dna wordt ingebouwd wordt die fout bijna altijd gecorrigeerd door een complex systeem van eiwitten die leesfoutjes registreren en herstellen. Wanneer een zeester een arm verliest groeit er uit stamcellen weer een nieuwe aan. En zodra een cel kankerachtige neigingen begint te vertonen wordt celdeling gestopt door het ‘politie-agent eiwit’ p53.

Dit zijn zomaar een paar voorbeelden van een rijk arsenaal aan zelfherstellende mechanismen die ervoor zorgen dat levend weefsel altijd fris, energiek en gezond blijft – als het schip van Theseus dat eindeloos werd gerepareerd tot je je kon afvragen of het aan het eind nog wel hetzelfde schip was.

Dus waarom gaan die reparatiesystemen op een gegeven moment in het leven van een plant of dier toch haperen en treedt veroudering in? Waarom gaan organismen, als ze niet ten prooi vallen aan een predator of van binnenuit worden opgepeuzeld door een parasiet, toch uiteindelijk allemaal van ouderdom dood? Kort gezegd, waarom hebben we niet allemaal het eeuwige leven?

Aan ‘het voortbestaan van de soort’ heeft de evolutie geen boodschap

De Romeinse dichter/filosoof Lucretius speculeerde er al over in zijn De Rerum Natura, waarin hij schreef dat veroudering en dood een zegen voor de mensheid zijn, omdat zo plaatsgemaakt wordt voor de nieuwe generatie en dus voor verjonging. En in de negentiende eeuw waren er ook enkele evolutiebiologen die er zo over dachten. Zo schreef Alfred Russel Wallace, met Darwin de medeontdekker van natuurlijke selectie, in de jaren 1860 in een brief aan de Duitse evolutiebioloog August Weismann dat dieren en planten die concurreren met hun eigen nakomelingen het uiteindelijk zullen afleggen tegen soorten die doodgaan meteen na zich te hebben voortgeplant. „Natural selection favours such races as die almost immediately after they have left successors.”

Met andere woorden: veroudering en sterfte zouden door de evolutie voorgeprogrammeerd zijn om het succes van nakomelingen te verhogen. En hoewel ook vandaag de dag vergelijkbare ideeën nog wel te horen zijn, heeft de evolutiebiologie ze al in het midden van de twintigste eeuw de rug toegekeerd, zegt Simon Verhulst, hoogleraar in de evolutie van veroudering aan de Rijksuniversiteit Groningen. Ze rieken namelijk naar ‘groepsselectie’, terwijl natuurlijke selectie bijna altijd werkt via voordelen die het individu, niet de groep, ten goede komen. Aan ‘het voortbestaan van de soort’ heeft de evolutie geen boodschap.

Trade-offs

In 1940 was het de Britse evolutiebioloog J.B.S. Haldane die als eerste inzag (opvallend genoeg tijdens een lezing die hij gaf in Groningen) dat veroudering onherroepelijk evolueert zodra een individu na zijn laatste voortplanting langer doorleeft. Natuurlijke selectie werkt immers via de nakomelingen die een individu produceert. Erfelijke eigenschappen die lichamelijke schade laten ontstaan voordat een organisme zijn voortplanting heeft volbracht zijn nadelig en worden door natuurlijke selectie verwijderd. Maar erfelijke eigenschappen die ouderdomsgebreken veroorzaken die zich na de voortplanting manifesteren (zoals de ziekte van Huntington, Haldane’s favoriete voorbeeld) zijn ‘onzichtbaar’ voor natuurlijke selectie en kunnen dus ongestraft blijven bestaan.

Haldanes idee was dus dat veroudering ontstaat doordat in een populatie zich allerlei schadelijke mutaties ophopen die zich pas op hogere leeftijd manifesteren en daardoor dus onbereikbaar blijven voor natuurlijke selectie. Later werd Haldane’s theorie verder uitgebreid door de Amerikaanse evolutiebioloog George C. Williams die benadrukte dat veroudering nog sneller evolueert wanneer dezelfde mutaties die op late leeftijd veroudering veroorzaken, op jongere leeftijd juist voordeel zouden kunnen opleveren en zo door natuurlijke selectie extra worden opgekrikt.

Onderzoek bij laboratoriumdieren heeft aangetoond dat zulke trade-offs inderdaad bestaan. Bij het rondwormpje Caenorhabditis elegans zijn bij insulinereceptoren (eiwitten waar insuline zich aan bindt) zestien erfelijke varianten gevonden die de voortplanting op jonge leeftijd verhogen maar tegelijkertijd de veroudering versnellen. En bij fruitvliegjes is er een variant van het heat shock protein hsp70 (een eiwit dat andere eiwitten beschermt tijdens stress) die de vlieg langer doet leven, maar tegelijkertijd de eitjes minder goed laat uitkomen.

En ook buiten het lab, bij wilde dieren, is het effect waarneembaar. Het team van Verhulst ontdekte dat wilde kauwen die meer nakomelingen grootbrengen ook sneller verouderen. Het lijkt er dus op dat veroudering de prijs is die we betalen voor voortplanting. Vaak zal dit ermee te maken hebben dat het energiebudget dat een organisme gedurende zijn leven beschikbaar heeft, ofwel vroeg in het leven gespendeerd kan worden aan voortplanting ofwel laat in het leven kan worden ingezet om veroudering te voorkomen, maar niet allebei.

Stokoude kauwen

Toch is er in de natuur vaak een enorme verscheidenheid aan erfelijk bepaalde levensverwachtingen ontstaan. Ook bij wilde dieren, waarvan vaak gedacht wordt dat die in de wrede natuur nooit aan ouderdom sterven, maar altijd vroegtijdig aan parasieten en predatie. Maar dat is een misvatting, zegt Verhulst. „Als je de kritische jeugdfase doorkomt, kun je ook als wild dier in de natuur heel oud worden.” Hij ziet dat zelf bij de kauwen die hij onderzoekt. Sommige daarvan lopen tegen de vijftien: stokoud, voor een kauw.

Een ander voorbeeld komt van vleermuizen. Deze kleine zoogdiertjes leven soms kort, soms lang. Twee zoölogen van de Universiteit van Maryland, Gerald Wilkinson en Danielle Adams, onderzochten de evolutie van levensduur bij 67 verschillende vleermuissoorten. Ze gebruikten dna-gegevens om een evolutionaire stamboom op te stellen. Vervolgens haalden ze gegevens over de levensduur van iedere soort uit AnAge (een groot databestand over levensduur bij dieren). Ten slotte berekenden ze voor iedere diersoort het verschil tussen de werkelijke levensduur en wat je op basis van lichaamsgrootte zou mogen verwachten (bij zoogdieren bestaat een sterk verband tussen lichaamsgrootte en levensduur). Dat verschil projecteerden ze vervolgens met kleurtjes op de stamboom.

Wat bleek? In sommige delen van de boom waren alle takken blauw en groen, vol met relatief kort levende vleermuissoorten, zoals de tweestrepige zakvleermuis (Saccopteryx bilineata) uit Zuid-Amerika, die 8 gram weegt en hooguit een paar jaar leeft. Maar elders in de boom zagen de takken dieprood van de Methusalems, en de kroon spande de ook in Nederland voorkomende Brandts vleermuis (Myotis brandtii), die met een gewicht van pakweg 5 gram maar liefst 41 jaar oud kan worden en de vale vleermuis (Myotis myotis), zeven keer zo zwaar en met een maximumleeftijd van 37 jaar.

Van beide vleermuissoorten is bekend dat ze hun lange levensduur te danken hebben aan uitzonderlijk effectieve mechanismen om tumoren te onderdrukken. Of eigenlijk is het andersom: doordat hun voortplanting is uitgesmeerd over een uitzonderlijk lang leven, heeft dit geleid tot de evolutie van genen die de veroudering lang weten uit te stellen.

Chromosoomeindjes

Want het onderdrukken en herstellen van ongebreidelde celdeling is een van de overlevingsmechanismen die bij veroudering als eerste de geest geven. Het staat bovenaan in de lijst van negen zogenoemde hallmarks of aging die een groep verouderingsonderzoekers in 2013 publiceerde in een veel aangehaald artikel in het tijdschrift Cell. Op nummer twee staat telomeerverkorting, iets waar Verhulst veel onderzoek aan doet bij mensen en vogels.

Telomeren zijn ingewikkelde pakketjes van dna en eiwitten die de uiteinden van chromosomen beschermen als een soort moleculaire schoenveterkapjes. Maar omdat de enzymen die dna kopiëren helemaal aan het eind van het telomeer geen ‘houvast’ hebben, verdwijnt er bij iedere celdeling een stukje van het telomeer, zodat ze gedurende het leven steeds korter worden. En, zegt Verhulst, „telomeerlengte hangt tamelijk robuust samen met sterfte.”

Lange tijd is daarom gedacht dat het de kortere telomeren zelf zijn die veroudering veroorzaken, maar, vertelt Verhulst, „van dat idee zijn we een beetje aan het afstappen.” Om echt de sterftekans te veroorzaken moeten de telomeren namelijk zó kort worden dat de cel niet goed meer kan delen – en dat is veel korter dan de reductie die ze tijdens een gemiddeld mensenleven doormaken. „De samenhang tussen telomeerlengte en sterfte lijkt dus te verlopen via andere factoren.”

De evolutie zal altijd voorrang geven aan voortplanting

Wat die andere factoren precies zijn is nog niet duidelijk, temeer daar het aantal kenmerken van veroudering dat we kennen zich maar blijft uitbreiden. Afgelopen januari, tien jaar na hun eerdere artikel, schreef het vijftal auteurs van het oorspronkelijke Cell-artikel een update waarin ze hun lijst uitbreiden tot twaalf hallmarks of aging. Ze voegen onder meer chronische ontsteking toe, en ontregeling van het microbioom (de gemeenschap van micro-organismen in de darm, op de huid en in andere organen).

Dat zijn allemaal problemen die ontstaan door de activiteit van genetische eigenschappen die zich laat in het leven, na de voortplanting, manifesteren en waar natuurlijke selectie dus geen vat op heeft. En omdat de evolutie altijd voorrang zal geven aan voortplanting, is het ontlopen van veroudering via een of meerdere van die hallmarks in de natuur eigenlijk niet mogelijk. Tenzij…

Onsterfelijke poliepen

Tenzij je te maken hebt met een organisme dat zich voortdurend voortplant en daar nooit mee ophoudt. Op die manier ontstaat er ook nooit een moment waarop schadelijke genen onzichtbaar worden voor natuurlijke selectie en zo kan veroudering dus voor altijd worden uitgesteld. Zulke organismen zouden in theorie het eeuwige leven kunnen hebben. Tot nu toe is er slechts één diersoort bekend die de natuur dat geheim van de onsterfelijkheid lijkt te hebben ontfutseld: de poliep Turritopsis dohrnii uit de Middellandse Zee.

Normaal gesproken worden poliepen geboren wanneer in zee ronddrijvende geslachtscellen met elkaar versmelten en uitgroeien tot een wormvormig larfje. Dat hecht zich vervolgens vast op een oppervlak en groeit uit tot boomvormige poliep. Door klonering ontstaan in die poliep op een gegeven moment miniatuurkwalletjes (medusae) die losraken van de ouder, rond gaan zwemmen en als ze groot genoeg zijn geslachtscellen produceren. Zo doen ook de naaste verwanten van Turritopsis dohrnii het.

Maar niet Turritopsis dohrnii. Die kan namelijk het poliepstadium ook bereiken vanuit het kwalstadium. Na het produceren van geslachtscellen verschrompelt de medusa en hecht zich vast, waarna ze weer opnieuw uitgroeit tot poliep en opnieuw medusae kan vormen die zich weer kunnen voortplanten. Hetzelfde individu doorloopt zo dus eeuwig gedaanteverwisselingen, blijft immer jong en vruchtbaar en heeft het eeuwige leven, precies doordat de natuurlijke selectie nooit stilvalt en genen die veroudering veroorzaken zich nooit kunnen gaan ophopen. Een soort Groundhog Day voor evolutie.

Omgekeerd laat recent genoomonderzoek aan het genoom zien dat T. dohrnii vol zit met genen die heel goed zijn in het opruimen van schadelijke mutaties in het dna. Dat valt ook te verwachten: zodra de voortplantingsperiode lang wordt ten opzichte van de rest van het leven, komen genen die veroudering veroorzaken onder steeds meer druk te staan, wat de weg naar onsterfelijkheid openzet. En zodra onsterfelijkheid bereikt is worden de laatste verouderingsgenen opgeruimd.

De grote vraag is dus niet waarom veroudering bestaat maar waarom er maar zo weinig organismen zijn die het eeuwige leven hebben. Misschien zit er toch wel iets in het idee van Wallace dat dieren soms hun eigen nakomelingen dwars gaan zitten. Niet in de onmetelijke oceaan waar Turritopsis leeft, maar wellicht wel op het land, waar kroost vaak op dezelfde plek leeft als hun ouders en met hen wedijvert om voedsel en Lebensraum. Wie weet had die oude Lucretius het dan toch een beetje bij het rechte eind.