Jan Hoeijmakers werd eens aan zijn schouder geopereerd. Voordat hij onder het mes ging had hij drie dagen niet gegeten. „Zonder probleem. Ik was eerder thuis dan voor die behandeling staat en ik ben vlekkeloos hersteld.” Eén ervaring van een gepensioneerde hoogleraar zegt niet zoveel. Maar Hoeijmakers (73) vertelt zijn persoonlijke verhaal omdat het iets belangrijks laat zien. Een aantal dagen niet eten zet het lichaam in de overlevingsstand, en versterkt de weerbaarheid. Dat beschermende effect hielp Hoeijmakers snel weer op de been, is zijn overtuiging.
Dat overlevingsmechanisme vermindert de schade die ontstaat als de chirurg de aderen weer opent en er weer zuurstof in het operatiegebied komt. Door het vasten zijn antioxidanten al geactiveerd en vangen ze de giftige zuurstofradicalen weg voordat ze schade aanrichten. Diezelfde respons maakt het lichaam ook weerbaarder tegen veroudering, En veroudering heeft dan weer alles te maken met schade en reparaties in het dna.
Jan Hoeijmakers doet er als moleculair geneticus al veertig jaar onderzoek naar. Hij kreeg er meerdere prijzen voor, waaronder in 1998 de Spinozapremie, de hoogste wetenschappelijke onderscheiding in Nederland.
Eerder dit jaar kwam Hoeijmakers, met buitenlandse collega’s, met een nieuwe verouderingshypothese. ‘De tijd tikt sneller voor lange genen’, schreven ze. Hoe langer een gen, hoe meer kans op dna-schade in het gen. Daardoor kan het zijn functie niet meer goed uitoefenen en dat leidt tot veroudering. Ze publiceerden hun idee in Trends in Genetics.
Hoeijmakers zit op zijn kamer op de zevende verdieping in de grauwe onderzoekstoren van het Rotterdamse Erasmus MC. De geneticus, die met zijn voorganger Dirk Bootsma aan de wieg stond van het onderzoek naar dna-schade, is eigenlijk al acht jaar met emeritaat, maar werkt nog volop. „Wat er nu allemaal gebeurt is zo spannend en veelbelovend dat ik mijn onderzoek juist heb uitgebreid. We staan op een belangrijke drempel.”
Voorbij die drempel, daar is hij zeker van, is een langer gezond leven mogelijk. Sinds 1840 is de gemiddelde levensverwachting van Nederlanders elke tien jaar met twee jaar toegenomen, maar de maximale leeftijd bleef overal ter wereld hetzelfde. Hoeijmakers denkt dat we door die grens heen kunnen breken: „Als we de biologie kunnen beïnvloeden, kunnen we de maximale leeftijd verlengen en langer gezond en actief blijven.”
Wat een gesprek over zijn lange-genenhypothese had moeten worden, ontpopt zich als een kleine geschiedenis van het dna-onderzoek. Anders begrijp je niet waar het vandaan komt, zegt Hoeijmakers, en waarom de schade in lange genen álle vormen van veroudering verklaart. Cruijffiaans: „Als je de context begrijpt, snap je het. En als je het snapt, is het logisch.”
Hoeijmakers heeft koffie met veel melk uit de automaat gehaald. Hij zet zijn computer aan en opent een presentatie van tientallen pagina’s.
Tienduizend beschadigingen
Het dna, het wenteltrapvormige molecuul in de kern van elke cel dat alle instructies voor het leven bevat, krijgt er op allerlei manieren van langs. „Elke dag ontstaan in elke cel tienduizend beschadigingen, alleen al doordat water – een cel bestaat grotendeels uit water – met dna reageert”. Roken, in de zon zitten, zelfs ademen – zuurstofradicalen – tasten het dna aan.
Omdat het dna de instructies bevat voor alle processen, doet de cel er alles aan om de schade snel te herstellen en meestal gaat dat goed. Maar soms maken de reparatiesystemen fouten, waarbij mutaties in genen ontstaan. Die veranderingen kunnen leiden tot kanker of aangeboren afwijkingen bij het nageslacht. Dat is al lang bekend. „Maar wat kan dna-schade nog meer doen?”
Als een gen nodig is voor een cel, wordt van de blauwdruk in het dna een kopie gemaakt in de vorm van rna, in een proces dat transcriptie heet. Dat boodschapper-rna bevat de instructie om een eiwit te maken, dat het werk doet. Maar als het dna beschadigd is, kan de kopieermachine geen rna-kopie maken. „Dat noemen we transcriptiestress.” De cel kan zijn functie niet meer goed uitoefenen, processen raken verstoord en cellen kunnen doodgaan. „Dát is veroudering.”
Het onderzoek van Hoeijmakers, en van zijn voorgangers en opvolgers, laat zien hoe lang de weg van het onderzoek naar dna-schade en -reparatie is geweest, en welke afslagen er allemaal voor nodig waren. Het laat ook zien, zegt hij, waarom onderzoek naar zeldzame ziekten zo belangrijk is. „Zeldzame aandoeningen kunnen ons iets leren over veroudering die iedereen treft.”
Hoeijmakers laat foto’s zien van een kind uit Libanon, met in zijn gezichtje vreselijke tumoren. Kinderen met xeroderma pigmentosum krijgen huidkanker van het geringste beetje zonlicht. De oorzaak zit in defecten in meerdere genen die betrokken zijn bij de reparatie van dna. De schade die door uv-straling in het dna ontstaat, kan door huidcellen niet goed gerepareerd worden.
Daarna een foto van een Frans jongetje met het Cockayne syndroom, een groei- en ontwikkelingsstoornis als gevolg van een fout in een ander dna-reparatiegen. Hij werd maar tien jaar.
En dan een nog zeldzamere stoornis, trichothiodystrofie (TTD). Ook veroorzaakt door een fout in weer een ander reparatiegen. „Alles is broos bij deze kinderen: ze hebben broze haren, broze nagels, een broze huid. Dat lijkt triviaal, met broos haar kun je tachtig worden, maar kinderen met deze mutatie zijn nooit ouder dan zes geworden.”
Het lukte om hetzelfde erfelijke defect bij muizen na te maken. „En we zagen: die muis had broze haren, maar hij werd ook snel grijs!” Hij kreeg botontkalking, een bochel, hij vermagerde, kreeg dementie-achtige verschijnselen en leefde korter. Maar niet alle organen verouderden. En opvallend: kanker kreeg hij niet.
Wereldkampioen veroudering
Er is een balans tussen kanker en veroudering, zegt Hoeijmakers. Simpel gezegd: beide beginnen met dna-schade. Een cel die een mutatie oploopt in een gen dat normaal de celgroei stopt, blijft maar delen en veroorzaakt kanker. Cellen die door dna-schade veel van hun genen niet meer goed kunnen overschrijven, zo hun werk niet meer goed kunnen doen en doodgaan, geven veroudering.
Het muizenonderzoek ging verder. Muizen met één, twee, zelfs vier dna-reparatiedefecten lieten zien: hoe meer de reparatie hapert, hoe sneller de veroudering. De muis die Hoeijmakers de wereldkampioen van veroudering noemt, werd al binnen een paar weken doof en blind. De bloeddruk, hart, botten, lever, nieren, spieren, huid, vetweefsel en vooral het zenuwstelsel, van deze muizen gingen razendsnel achteruit – er was geen orgaan dat niet verouderde. Ze bleven klein en leefden maar vier tot zes maanden. Je moest dus aan de dna-reparatieknop draaien om veroudering te remmen, concludeerde Hoeijmakers. „Het kan niet anders dat dna-schade veroudering veroorzaakt.”
Hoeijmakers werd belachelijk gemaakt om zijn muizenonderzoek. ‘Snippity snippity dr. Jan Hoeijmakers’ werd hij genoemd in een spotgedicht in Aging Cell. ‘Zijn muizen verouderen zo snel als gist.’ Veroudering was toch veel complexer dan een handvol dna-reparatiedefecten? Hij verwarde veroudering met vroeg doodgaan door ziekte, klonk het. En waarom worden muizen twee jaar en mensen zestig? Dat moest je toch eerst begrijpen. Je kunt niet zomaar de turbo op veroudering zetten.
Dat was 2004. „En nu gebruiken de studenten van de man van het spotgedicht onze muizen om veroudering te bestuderen”, constateert Hoeijmakers niet zonder genoegen.
Inmiddels hebben Hoeijmakers en zijn team ook laten zien wat er gebeurt als je muizen met een groeistoornis door een dna-reparatiedefect op dieet zet. Vanaf zeven weken kregen de snel verouderende muizen 30 procent minder te eten. „En toen leefden ze drie keer zo lang! Wow! Dat is bij zoogdieren nooit vertoond! Deze muis verspilt zijn energie dan niet aan groei, maar gebruikt die voor onderhoud en weerbaarheid. Hij wil de hongersnood overleven, anders krijgt-ie geen nakomelingen.” Die survivalrespons, die veroudering vertraagt, vind je bij allerlei organismen. „Van wormen en fruitvliegen tot mensapen, allemaal laten ze dat effect zien.” Ook gist.
En mensen?
Hoeijmakers vertelt over Emma, een Frans patiëntje met trichothiodystrofie. Een meisje met broze haren, dat nooit leerde lopen, amper kon kruipen en op haar zesde zelfs zo achteruit ging, en zo begon te trillen, dat ze geen Duplo-blok meer op het andere kreeg. De artsen stonden met lege handen. Hoeijmakers adviseerde haar minder te laten eten, net als bij zijn muizen.
Totaal contra-intuïtief. Crimineel zelfs, volgens sommige artsen en diëtisten. Een ziek kind dat achteruit gaat moet toch juist méér eten? Maar twaalf dagen nadat ze 30 procent minder calorieën kreeg, stopte het trillen. Ze leerde praten, lopen, zelfs koprollen. Dertien is ze nu. En alle ouders met een kind dat deze ziekte heeft, krijgen nu het advies om ze niet te veel te eten te geven.
Vastlopende kopieermachine
„Langzaam vallen alle puzzelstukjes op hun plaats”, zegt Hoeijmakers. Dna-beschadigingen zijn willekeurig. Dus als gemiddeld per 100.000 dna-bouwstenen er één beschadigd raakt, wordt de transcriptie van genen die maar 10.000 bouwstenen lang zijn, nauwelijks belemmerd. Maar genen, die 500.000 bouwstenen groot zijn, zoals in de hersenen, hebben gemiddeld vijf beschadigde bouwstenen die het kopieerproces blokkeren. „Ik herinner me dat ik hier in de groep een aantal jaren geleden zei: als dát zo is, moeten de transcriptie in lange genen naar beneden gaan, ga eens kijken of dat zo is.”
Binnen een uur kwam de één terug. En de ander, die proeven moest doen, na een paar weken. „Warempel! De transcriptie in verouderde muisjes ging over de hele linie páts naar beneden, en nog meer in de lange genen.” Hoe langer de instructie, hoe groter de kans op een beschadiging waardoor de kopieermachine vastloopt.
Onafhankelijk van elkaar kwamen daarna andere onderzoekers tot dezelfde observatie. In Nijmegen zag Sourena Soheili-Nezhad dat in hersenen van alzheimerpatiënten lange genen het lieten afweten. In Spanje en de Verenigde Staten zagen ze bij veroudering lange genen achteruitgaan, maar niemand wist waarom. „Wij hadden het voorspeld en aangetoond: dna-schade. En we zijn nu nog zekerder omdat andere groepen het ook zien.” En dat was de reden om samen te schrijven over gene length-dependent transcription decline (GLTD): achteruitgang van de overschrijving van het dna, afhankelijk van de genlengte.
Maar wat betekent dit alles nu? Is het haperen van de kopieermachine niet gewoon een symptoom van veroudering? Nee, het is veel belangrijker, is de stellige overtuiging van Hoeijmakers. Het verklaart waarom allerlei functies achteruitgaan als je ouder wordt. „Dna bevat immers alle instructies voor alle processen in de cel. Als die niet meer werken, gaat er van alles fout. Dit is de basis van veroudering!”, zegt hij met gepassioneerd stemverheffen.
Neem alzheimer. „Allerlei onderzoekers kijken naar eiwitophoping in de hersenen, ervan uitgaande dat die plaques van het eiwit bèta-amyloïde de oorzaak zijn”, zegt Hoeijmakers. „Maar de plaquevorming is secundair aan wat in de celkern misgaat. Zelfs als je die plaques oplost, wordt het geheugen van die mensen niet ineens beter, want er zijn nog honderden andere eiwitten en processen die fout lopen.”
Chronische ontstekingen, het stoppen van celdeling, een haperende energieproductie in de cellen, korter wordende uiteinden van chromosomen – wetenschappers richten hun pijlen op allerlei kenmerken van veroudering. „Allemaal kunnen ze door dat ene proces verklaard worden. We hebben het fundament van veroudering opgehelderd. Dat klinkt misschien arrogant, maar wij denken het echt.”
Kritiek
Ja, natuurlijk krijgt de eigengereide wetenschapper commentaar. „Er was ook kritiek toen we lieten zien dat reparatiegenmutaties snelle veroudering geven, en toen ik die patiëntjes minder wilde laten eten. Maar veel onderzoekers onderkennen nu dat dna-schade belangrijk is. Wij zeggen: het is zelfs de hoofdoorzaak. Niet alleen bij kinderen met een genafwijking, bij iedereen.”
Het effect bij muizen is evident. Maar hoeveel minder moeten mensen eten om langer te leven? En heeft de balans tussen eiwitten, koolhydraten en vetten er iets mee te maken? Wat doen nieuwe diabetesmiddelen zoals semaglutide? Hoeijmakers wil het allemaal weten. „Maar voldoende fondsen vinden is moeilijk, de farmaceutische industrie wil liever een medicijn tegen alzheimer. Wij kijken naar veroudering als geheel.”
Het begin is er, het Erasmus MC deed experimenten om te kijken of tweeënhalve dag vasten voor een operatie, bijvoorbeeld bij het afstaan van een nier, het herstel bespoedigt. En er zijn studies die gunstige effecten laten zien van vasten bij chemotherapie. „Chemo beschadigt je dna. Dus we denken nu dat niet eten voorafgaand aan chemotherapie het lichaam beter beschermt tegen bijwerkingen.”
Hoeijmakers durft vast niet te voorspellen hoe oud mensen kunnen worden? „Jawel hoor. Als we weten hoe we het effect van calorierestrictie in ons lichaam kunnen oproepen, is er geen reden om aan te nemen dat de maximale leeftijd niet met 30 procent omhoog kan.” Die veel oudere mensen blijven, verwacht Hoeijmakers, ook veel langer gezond. „En kunnen langer bijdragen aan de maatschappij.”
Gezond ouder worden is maar voor hooguit een kwart genetisch bepaald, leefstijl is vele malen belangrijker, zegt Hoeijmakers. „Onlangs is mijn tante op 103-jarige leeftijd overleden, in een redelijk goede gezondheid. Zo zou ik het ook wel willen. Ik ben op het goede moment in de geschiedenis op de goede plek op de wereld geboren. Ik hoop dat ik nog lang kan bijdragen aan de kennis over veroudering, dat is mijn missie.”
