‘Al van jongs af aan wist ik dat ik maatschappelijke impact wilde maken met wat ik doe.” Charlotte Koldeweij groeide op in Frankrijk met een Nederlandse vader en een Frans-Amerikaanse moeder. Voor haar studies internationale betrekkingen en economie en milieuverandering en -beheer werkte ze in diverse landen. „Uiteindelijk bleek dat toch te generalistisch voor mij, ik wilde van belang zijn voor individuen en ging alsnog geneeskunde studeren. In mijn huidige onderzoek komen het internationale aspect, de wetenschap, strategie, samenwerken met verschillende disciplines en de zorg allemaal samen.”
Koldeweij en collega’s onderzoeken met behulp van een beurs van de filantropische Bill & Melinda Gates Foundation of zwangere vrouwen andere medicatiedoseringen nodig hebben dan patiënten die niet zwanger zijn. „Dat die stichting het onderzoek ondersteunt vind ik heel belangrijk, want vrouwen in ontwikkelingslanden hebben net zo goed recht op goede zorg.”
Driekwart van de zwangeren gebruikt medicijnen, tot wel 90 procent als je paracetamol meerekent. Van de honderden middelen die zij krijgen is zelden onderzocht of ze effectief en veilig zijn. Sinds 2007 stelt Europese wetgeving fabrikanten verplicht om elk nieuw medicijn dat zij op de markt willen brengen, ook bij kinderen te onderzoeken. Voor zwangeren is die verplichting er niet.
Waarom ontbreekt die verplichting?
„Een belangrijke gebeurtenis is het thalidomide- of softenondrama uit de jaren 50 en 60. Dat middel kregen zwangeren tegen misselijkheid maar het bleek soms tot ernstige aangeboren afwijkingen bij baby’s te leiden, zoals onvolgroeide ledematen. Amerikaanse en Europese richtlijnen sloten vervolgens vrouwen in de vruchtbare leeftijd uit van geneesmiddelenonderzoek. Sinds de jaren 90 mogen vrouwen steeds vaker meedoen, maar als ze zwanger zijn is iedereen nog altijd heel terughoudend. Deels uit angst voor de foetus, deels omdat het voor zwangeren moeilijker zou zijn om toestemming voor de studie te geven omdat het niet alleen om haarzelf gaat. Farmaceuten zijn dus heel terughoudend.”
Laten we maar niets doen, dan krijgen we er ook geen spijt van.
„Precies. Maar dat is dus een denkfout. Want de behoefte aan medicatie is er wel. Voor zowel lichte pijn tot ernstige ziektebeelden als kanker of reuma. Al die vrouwen gebruiken de medicatie nu off-label. Dat betekent dat het medicijn voor markttoelating niet is onderzocht bij zwangere vrouwen. Uit bescherming voor moeder en kind mogen ze niet meedoen aan onderzoek. Vervolgens schrijven we de medicatie alsnog voor, alleen dan zonder veel wetenschappelijk bewijs.”
Waarop baseren artsen de dosis dan?
„De dosis is gebaseerd op wat niet-zwangeren krijgen en op proeven met zwangere dieren. Artsen realiseren zich niet altijd dat een aangepaste dosering nodig kan zijn en geven de dosis die ze ook aan andere patiënten geven. In de geneeskundeopleiding hoor je hier niets over. Bijwerkingencentrum Lareb verzamelt meldingen van vrouwen die bijwerkingen ervaren. Hierdoor kan het zijn dat het jaren na markttoelating wordt afgeraden om een medicijn voor te schrijven aan deze groep.”
Waarom ervaren zwangere vrouwen bijwerkingen?
„Het lichaam van een zwangere vrouw verandert ter ondersteuning van de ontwikkeling van de foetus. Hart en nieren gaan bijvoorbeeld sneller werken. Ze krijgt meer vocht en vet. En de concentraties enzymen die geneesmiddelen afbreken veranderen. Dat kan ertoe leiden dat een medicijn sneller wordt afgebroken of juist gaan stapelen. Als je daar geen rekening mee houdt, kan het zijn dat je onvoldoende middel geeft waardoor de behandeling niet goed werkt, of je geeft juist te veel, waardoor je bijwerkingen krijgt.”
Jij bent met collega’s, Lareb en Maastricht UMC een project gestart om de juiste doseringen te bepalen. Hoe doen jullie dat?
„Eerst kijken we in placenta’s van vrouwen die net bevallen zijn hoeveel geneesmiddel er bij de foetus komt. Die informatie gebruiken we in farmacokinetische modellen die zwangere, placenta en foetus nabootsen om te berekenen welke concentraties van het medicijn bij moeder en kind terechtkomen.”
Farmacokinetiek beschrijft hoe snel medicijnen worden opgenomen, verspreid, omgezet en weer uitgescheiden. De onderzoekers kunnen in de modellen variëren met eigenschappen van de vrouw zoals gewicht en leeftijd. „We kijken puur naar hoeveel van het middel bij moeder, kind en placenta terechtkomt en hoe dat door de tijd verloopt.”
Dat zegt nog niets over de werking van het middel.
„Klopt. Maar we weten van veel middelen wel tussen welke waardes de concentratie in het bloed zou moeten zijn voor een juiste werking.”
Hoe komen de doseringen die uit de modellen rollen bij artsen terecht?
„De doseringen leggen we eerst voor aan een redactieraad bestaande uit verschillende medisch specialisten, farmacologen, apothekers, zwangere vrouwen en partners en een ethicus. Samen komen we vervolgens tot een doseeradvies dat we op de website van Lareb publiceren. Het hoeft niet te betekenen dat het advies afwijkt van wat andere patiënten krijgen. Het gaat erom dat uitgezocht wordt óf het nodig is en zo ja wat de dosis dan moet zijn.”
Het lijkt me ook een zeer moeilijke, persoonlijke afweging welke dosis je neemt. De ene vrouw is voor haar eigen gezondheid wellicht bereid meer risico’s te nemen met betrekking tot de foetus dan de ander.
„Zeker. Wij kunnen objectief naar de bewijzen kijken met betrekking tot effectiviteit en veiligheid maar er moet ook ruimte zijn voor de waarden van een vrouw. Dat is iets wat arts en patiënt moeten bespreken.”
Het eerste doseeradvies staat nu online.
„Ja, het gaat om sertraline, een van de meest gebruikte antidepressiva tijdens de zwangerschap. Bij een niet-zwangere vrouw bouw je de dosis geleidelijk op. In de zwangerschap zien we in ons model dat de bloedspiegels in het tweede en derde trimester afnemen, dus dat betekent dat je de dosis iets moet verhogen.”
En nu? Door met de andere honderden middelen?
„Binnen de duur van het project hopen we minstens twintig doseeradviezen uit te brengen. En we hopen vooral ook internationaal anderen te inspireren om met deze modellen aan de slag te gaan zodat er meer vaart in komt. Het is tijd om een omslag te maken. Zwangeren zijn niet te kwetsbaar voor onderzoek, ze zijn medisch gezien wat complexer. En dat betekent niet dat ze geen recht hebben op goed onderzochte middelen.”
