Wat is de link tussen winterslaap en obesitas..? Wie een paar foto’s bekijkt van grondeekhoorns in het najaar, kan het antwoord wel bedenken. Veel zoogdieren vreten zich letterlijk rond in de herfst om vervolgens maandenlang niet te hoeven eten, veilig weggekropen in een hol onder de grond, weggezakt in iets wat dieper is dan slaap.
Maar hoe kan het dat die dieren in de herfst geen diabetes krijgen? Waardoor slibben hun vaten niet dicht en krijgen ze geen hartaanvallen, zoals mensen wanneer ze tonnetjerond zijn? Dat is een vraag die biomedici bezighoudt – want wie weet kan het antwoord ze leiden naar nieuwe behandelingen tegen obesitas, diabetes en hart- en vaatziekten.
„Winterslapers vind je in totaal verschillende zoogdierfamilies”, vertelt Katie Grabek, geneticus en mede-oprichter van het Amerikaanse bedrijf Fauna Bio. De genen die winterslaap aansturen, vind je zelfs bij álle zoogdieren, benadrukt ze. Het gaat om meer dan 900 genen, die onder meer te maken hebben met de insuline-, eiwit- en ureumhuishouding. „Daarom denken wij dat de gemeenschappelijke zoogdiervoorouder – dus ook die van de mens – een winterslaper was. Dat de vroege zoogdieren die de meteorietinslag overleefden, in tegenstelling tot de dinosauriërs, dat konden dankzij een vorm van winterslaap.”
Benodigde genen
Het vermogen tot winterslapen is bij bijna alle primaten verloren gegaan – behalve bij bepaalde dwerglemuren op Madagaskar. „Maar de benodigde genen hebben wij dus nog wel”, zegt Grabek. „Wij denken dat we daarvan misschien handig gebruik kunnen maken.”
Dan doelt ze op het ontwikkelen van medicijnen in de strijd tegen obesitas, diabetes en hart- en vaatziekten. Dat is het doel van Fauna Bio, het bedrijf dat zij in 2018 oprichtte samen met twee wetenschappers die ze had leren kennen tijdens postdoconderzoek aan Stanford University (VS). Fauna Bio is nu het enige bedrijf ter wereld dat onderzoek doet naar de link tussen winterslaap en obesitas.
Door toeval kwam Grabek te werken in een lab met grondeekhoorns. „Ik was totaal verrast door de extreme fysiologische veranderingen die zij door het jaar heen ondergaan”, vertelt ze. „Daar wilden we iets mee in de humane context. Daarom hebben we Fauna Bio opgericht: een platform voor genoomonderzoek en het testen van kansrijke kandidaat-medicijnen.”
Grabek staat te popelen om te vertellen over de successen tot nu toe: publicaties in Nature, Science en Cell Reports, en een eerste reeks beloftevolle moleculen. Maar eerst wil ze graag meer vertellen over haar studieobject: de dertienstreepgrondeekhoorn. Het is een neefje van de arctische grondeekhoorn en van de siesel en de soeslik, twee soorten uit Zuidoost-Europa. Die zijn alle drie effen gekleurd, in tegenstelling tot hun neefje-met-dertien-strepen.
De dertiengestreepte grondeekhoorn, zo vertelt Grabek, besteedt ’s zomers en in de herfst zo’n 60 procent van zijn tijd aan eten. Daarbij ‘groeit’ hij van 150 naar 300 gram. Die toename zit hem voornamelijk in vet, niet in spierweefsel. „Zo’n twee weken voor ze in winterslaap gaan, in oktober, stoppen ze met eten”, vertelt Grabek, „zelfs als er nog voldoende eten beschikbaar is. We weten niet precies wat daarvoor de trigger is. Ja, hun interne ‘jaarklok’, die reageert op de daglengte – en de timing verloopt waarschijnlijk via melatonine. De receptoren daarvoor zitten in de hypofyse, in de hersenen. Maar voor winterslaap is dat nog nooit aangetoond.”
Hoe dat precies werkt, zou Grabek wel willen weten voor toepassing in de humane context: kennelijk is er een moleculaire switch die ervoor zorgt dat zoogdieren geen zin hebben in eten, misschien wel simpelweg geen honger hebben – ook als ze vasten en er wel voedsel voorhanden is. „Stel dat we dat mechanisme kunnen vinden – en dan moleculen kunnen vinden die daarop aanhaken”, fantaseert Grabek. „Dat zou één stap kunnen zijn om mensen te helpen afvallen.”
Wanneer de dagen korter worden, daalt bij de grondeekhoorns de productie van schildklierstimulerend hormoon – eveneens in de hypofyse. Dat hormoon is een belangrijke aansturing van ons metabolisme. Het zet ons in de ‘aan’-stand. Als de productie daarvan daalt, worden we minder actief. „Dat gebeurt dus ook bij de grondeekhoorns”, vervolgt Grabek. „Maar wat precies veroorzaakt dat ze daadwerkelijk in winterslaap gaan, is nog een mysterie.”
Niet dat Fauna Bio mensen in winterslaap wil laten gaan, voor de goede orde. „Maar het metabolisme aansturen via de mechanismen van winterslaap, en dan zonder de vreselijke bijwerkingen van sommige commerciële afvalpillen, dat zouden we wel heel graag willen.”
De grondeekhoorns ‘slapen’ vervolgens met een lichaamstemperatuur van 3 tot 4 graden. Hun hartslag daalt van 200 à 300 slagen tot slechts vijf slagen per minuut. Maar dat is slechts tijdelijk. „Elke twee, drie weken worden ze heel plotseling wakker. Binnen drie uur neemt hun metabolisme toe met een factor 235, tot wel drie, vier keer het normale wakende niveau”, vertelt Grabek. „Dat is alsof je een mens vanuit een diepe slaap wekt en meteen de Tour de France laat fietsen.” Na twaalf uur hyperactiviteit vallen de grondeekhoorns weer als een blok in slaap. Dat hoeft wielrenner Mathieu van der Poel niet te proberen.
Waarom de dieren steeds kort ontwaken, is overigens nog een raadsel. Ze eten in elk geval niet, in dat halve etmaal.
Zoeken met kunstmatige intelligentie
Maar wat zijn nu de belangrijke vragen waar de humane geneeskunde iets mee kan? Grabek somt ze moeiteloos op: wat veroorzaakt die extreme accumulatie van lichaamsvet in de zomer en herfst? Waardoor krijgen de dieren in die periode geen diabetes? Wat zorgt ervoor dat ze zo plotseling stoppen met eten? Hoe kan het dat ze tijdens hun slaap alleen vet verbruiken maar geen spiermassa verliezen, zoals diëtende mensen die niet intensief sporten? En hoe kan het dat de dieren geen hartschade oplopen tijdens die intense ontwaakepisodes, die enorm veel van de hartspier vergen, niet slechts eenmaal maar wel 25 keer gedurende een winter?
Het team van Fauna Bio probeert al deze vragen te beantwoorden via zogeheten transcriptomics: de studie van welke genen wanneer worden afgeschreven. „Met andere woorden, wanneer ze actief zijn, in 22 weefsels van de grondeekhoorn en tijdens dertien verschillende fasen van de jaarcyclus. Die gegevens leggen we naast zo’n 452 genomen van zoogdieren, waaronder 65 winterslapers, en naast bekende data uit het humane onderzoek die aangeven welke moleculaire paden betrokken zijn bij bepaalde aandoeningen. Daarin zoeken we naar overlap.”
Dat doet Fauna Bio met een zelfontwikkeld platform voor kunstmatige intelligentie, genaamd Convergence AI. Dat is niet alleen geschikt om te zoeken naar aanknopingspunten op het vlak van welvaartsziekten, benadrukt Grabek, maar biedt ook mogelijkheden voor bijvoorbeeld neurodegeneratieve ziekten zoals parkinson en alzheimer.
En, rollen er al overeenkomsten uit? Kandidaat-moleculen die de fenomenale fysiologie van grondeekhoorns bij mensen kunnen nabootsen? Ja, zegt Grabek trots: één klein molecuul is er al komen bovendrijven uit een serie veelbelovende moleculen uit een chemische bibliotheek. Maar op welke stofwisselingsroute die aangrijpt, en welk proces dat beïnvloedt, kan Grabek nog niet zeggen. Ze wil wel loslaten dat het te maken heeft met bescherming tegen hoge bloeddruk, fibrose (littekenvorming in de longen) en hartziekten. Proeven bij knaagdieren laten zien dan het molecuul deze schade kan voorkomen en soms zelfs terugdraaien. Dit molecuul gaat later dit jaar de klinische pijplijn in. Fauna Bio heeft daarvoor onlangs een overeenkomst van 494 miljoen dollar (zo’n 450 miljoen euro) getekend met het Amerikaanse farmabedrijf Eli Lilly.
„Ja, Lilly heeft er vertrouwen in”, zegt Grabek met een brede glimlach. „En wij zelf ook. Ik zie geen reden waarom wij niet hetzelfde zouden kunnen doen met ons metabolisme als die winterslapers. We hebben er immers de genen voor. Luchtfietserij? Nee. Ik zou geen dingen beloven waar ik zelf niet in geloofde.”
