‘Wij proberen te begrijpen hoe kleine biologische machientjes werken’

Met een beetje fantasie lijkt dna aardig op een geslagen touw: een lange, buigzame sliert van om elkaar gedraaide strengen. Een touw kan je vastpakken, uitrekken en ronddraaien. Dat kan met een dna-streng ook, al is deze sliert een miljard keer kleiner. Het is wel priegelwerk. Voor dit minitouwtje heb je ook een minipincet nodig.

Zulk priegelwerk is de specialiteit van Nynke Dekker (1971), hoogleraar moleculaire biofysica aan het Kavli Institute of Nanoscience van de TU Delft. De ingewikkelde apparatuur om individuele dna-moleculen vast te pakken bouwt ze zelf. Eind mei ontvangt ze de Nederlandse Physicaprijs, vanwege haar innovatieve manier van onderzoeken op nanoschaal. „Werktuigbouwkundigen begrijpen grote machines”, zegt Dekker. „Wij proberen te begrijpen hoe kleine biologische machientjes werken. Alles kan in de biologie, daar ben ik inmiddels wel uit.”

Wat fascineert je in dit vakgebied?

„Aan het begin van deze eeuw kregen wetenschappers steeds meer controle over biologische moleculen, je kon steeds exactere proeven doen. Het leek me fantastisch om als natuurkundige deel te kunnen zijn van die beweging. Natuurkundigen waren toen een onafhankelijk iets, nerds die hun nieuwe instrumenten aan het bouwen waren. Maar uiteindelijk bleken we toch nuttig en vervolgens zijn we deels opgeslokt door de biologie.

„Dat is ook wat dit vakgebied leuk maakt, dat het zo interdisciplinair is. Naast de natuurkundigen voor de instrumenten hebben we biochemici voor het zuiveren en karakteriseren van eiwitten en programmeurs voor de data-analyse nodig. Zo kan een team bereiken wat geen individu alleen voor elkaar zou krijgen. Uit dit vakgebied komen nieuwe ontwikkelingen voort, zoals superresolutie microscopie of nieuwe dna-sequencing methodes.”

Omdat het zo’n cruciaal biologisch proces is, zijn we nieuwsgierig naar hoe het op nanoschaal werkt

Moleculaire biofysica is een hele mond vol. Wat doe je als moleculair biofysicus?

„Eigenlijk twee dingen: we ontwerpen instrumenten waarmee we individuele moleculen kunnen bekijken. Vervolgens onderzoeken we daarmee wat die moleculen doen. We stellen eigenlijk biologische vragen, die we vanuit natuurkundig perspectief beantwoorden. Mijn interesse ligt bij dna-replicatie, het kopiëren van dna. De mechaniek erachter wordt al langer bestudeerd vanuit de biochemie: welke eiwitten zijn daarbij betrokken? Vanuit de biofysica neem je een kijkje onder de motorkap. Hoe bewegen al die eiwitten?”

Waarom wil je in zoveel detail weten hoe die dna-replicatie werkt?

„Als het replisoom, het eiwitcomplex dat dna-replicatie regelt, niet goed samengesteld wordt of beweegt, dan wordt het dna niet correct gekopieerd. Dan heb je een probleem. Omdat het zo’n cruciaal biologisch proces is, zijn we nieuwsgierig naar hoe het op nanoschaal werkt. Omdat wij per individueel replisoom meten, kunnen we een beeld krijgen van het hele replicatiemechanisme in werking, met een heel hoge resolutie.”

Hoe doe je dat, metingen aan individuele moleculen?

„We meten van de eiwitten de aantallen, hun snelheid en waarheen ze bewegen. Dat kan bijvoorbeeld door lichtgevende labels aan je eiwitten te plakken. Met een fluorescentiemicroscoop volg je hoe ze over het dna bewegen, je filmt ze op nanoschaal.

„Ook meten we krachten. Wat is de invloed van de vorm van het dna, dus de lengte of de draaiing, op hoe een eiwit werkt? Neem bijvoorbeeld een eiwitmotortje dat over het dna heen beweegt. Die oefent een kracht uit op de streng. Als je zelf ook een kracht in tegengestelde richting uitoefent op het dna, kun je meten hoe krachtig dat eiwit is. Dat doen we onder andere met magnetische pincetten.”

We ontwerpen onze instrumenten naar onze eigen wens, zodat we precies kunnen meten wat we willen meten

Dekker loopt richting het lab, een brede trap af en witte gangen door. „Ik verdwaal hier wel eens, ik ben hier namelijk niet zo vaak. Ik spendeer meer tijd in m’n kantoor.” Een deur leidt naar een kamertje zonder daglicht. Op een stevige tafel staat een grote glazen kist, omhuld door een gordijn. Daarin staat een opstelling die veel overeenkomsten vertoont met een microscoop. Waar normaal een lens zit, bevinden zich magneetjes.

„Eigenlijk werkt het heel simpel. Op een plaatje onder die magneetjes zit dna. Het ene uiteinde van de streng plak je vast aan het glasplaatje, het andere aan een magnetisch bolletje. De magneetjes erboven trekken die bolletjes aan, waardoor er kracht op het dna komt te staan. Met een motortje kunnen we de magneetjes op en neer bewegen en ronddraaien, waardoor het dna uitrekt of meedraait. Dat heeft dan weer invloed op de werking van eiwitten.”

Het ziet eruit alsof deze opstelling zelf is gebouwd.

„Klopt. Vroeger bouwden we echt alle instrumenten zelf, nu nog 60 procent schat ik. We ontwerpen onze instrumenten naar onze eigen wens, zodat we precies kunnen meten wat we willen meten. In de eerste instantie duurde het maanden om de magnetische pincetten te ontwerpen. Inmiddels is het eerder een legobouwpakket. Binnen een paar weken bouwen we er een op.

„We gebruikten ze recentelijk het vaakst in ons onderzoek naar virussen. Die hebben maar één replicatie-eiwit nodig, polymerase, wat de proefjes relatief simpel maakt. We hebben onderzocht hoe virusremmers zo’n polymerase op moleculair niveau belemmeren, waardoor we de zwakke plek in een replicatiemechanisme kunnen aanwijzen. Op basis van dit inzicht kunnen andere wetenschappers remmers ontwerpen om een viruspopulatie terug te dringen.

Ik ben geen ingenieur die uitzoekt hoe het allernieuwste koffiezetapparaat werkt

„We hebben hier zeven van die magnetische pincetten staan, maar ironisch genoeg gebruiken we er momenteel geen. Dat komt doordat we de afgelopen jaren vooral het replisoom van cellen met een celkern onderzoeken. Dat bestaat niet uit één eiwit, maar minimaal vijftien. Dat gaat met deze opstelling vaak fout: je kan met deze opstelling niet zien of het replisoom goed wordt samengesteld. Er kan altijd wel een eiwit blijven plakken aan het plaatje, dan heb je niets meer aan het experiment.

„We werken daarom nu meer met fluorescentiemicroscopie. Recentelijk hebben we hiermee de werking van helicase in kaart gebracht: een eiwitcomplex dat dna openritst zodat het gekopieerd kan worden. Ons doel is uiteindelijk om te weten te komen hoe het replisoom in zijn totaliteit functioneert. Daar heb je complexe technieken voor nodig. Daarom gaan we binnenkort de fluorescentiemicroscopie integreren in de magnetische pincetten.”

Vind je machines op de ‘normale’ schaal even interessant als machines op de nanoschaal?

„Nee, ik ben geen ingenieur die uitzoekt hoe het allernieuwste koffiezetapparaat werkt. Ik heb altijd een fascinatie gehad voor het kleine. Ik kan daar geen rationele reden voor geven, maar op zo’n kleine schaal voelt een machientje beter beheersbaar.”